Avaliação do silenciamento de BRCA1 por mecanismos epigenéticos e genéticos em câncer de mama triplo-negativo metastático e sua associação com ancestralidade e prognóstico

• Processo: 19/22749-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Dirce Maria Carraro
• Beneficiário: Julia Salles Oliveira
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias mamárias Neoplasias de mama triplo negativas Epigênese genética Genes BRCA1 Genômica Biologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ancestry | BRCA1 silencing | epigenetic | genetic | Triple-negative breast cancer | Genômica e Biologia Molecular do Câncer

Resumo

O câncer de mama (CM) é a neoplasia maligna mais frequente em mulheres. O CM do subtipo triplo-negativo (TN) é caracterizado pela ausência da expressão do receptor de estrógeno (ER), progesterona (PR) e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Esse subtipo representa menos de 15% de todos os casos de CM com maior incidência em mulheres jovens e de ascendência africa (nas mulheres americanas) e está associado a um pior prognóstico e tem grande chances de progredir para metástases. Em mulheres portadoras de mutação em BRCA1 e que desenvolvem CM, há alta prevalência do subtipo TN. BRCA1 atua no reparo de quebra de fita dupla do DNA pelo mecanismo de recombinação homóloga (RH). Silenciamento ou perda de função de BRCA1/2 e outros genes dessa via levam a deficiência do reparo de fita dupla, favorecendo a tumorigênese e a instabilidade genética de CM associados com essa deficiência. Estudos mostram que o silenciamento de BRCA1 em tumores TN acontecem por mecanismos distintos, um genético de origem germinativa e outro epigenético de origem somática que têm associações com ancestralidades europeia e africana, respectivamente. Um estudo prévio do grupo, mostrou que, entre mulheres jovens (<40), 26% apresentaram mutação germinativa em BRCA1/2 e 29% de seus tumores apresentam hipermetilação no promotor de BRCA1, totalizando 55% dos casos apresentam alguma deficiência em BRCA1, seja por mecanismos genéticos ou epigenéticos de silenciamento do gene. Os dados desse estudo demonstram que a deficiência de BRCA1 está enriquecida em mulheres jovens e ainda, que está associada com melhor sobrevida nesse grupo de pacientes. Os percentuais dos mecanismos causais, mutação ou silenciamento epigenético, associados a deficiencia de RH (DRH) em tumores TN de mulheres brasileiras apresentam valores intermediários aqueles identificados em populações com ancestralidade predominante europeia ou africana, sugerindo que a mistura de ancestralidade europeia e africana típica da população brasileira pode ter um papel importante. Recentemente estudos tem mostrado que tumores deficientes em RH são mais sensíveis a terapias baseadas em platina e também com inibidores de PARP e que o mecanismo que leva a deficiência de RH parece ter um papel importante nessa sensibilidade. Assim, sendo a população do Brasil é considerada tri-híbrida (ameríndia, europeia e africana) com diferentes percentuais das três ascendências dada a grande miscigenação, mostra-se necessário caracterizar se há preferencialmente algum mecanismo predominante associado com silenciamento dessa via nas em pacientes com ascendências predominantemente africana ou europeia. Dessa forma, nesse estudo, propõe-se avaliar os mecanismos de silenciamento de BRCA1 em pacientes portadoras de tumores TN metastáticos e a associação com ancestralidade genética e variáveis clínicas e anatomopatológicas. (AU)