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A fisiopatologia das células endoteliais isoladas de pacientes com tromboembolismo pulmonar hipertensivo: mecanismos regulados por HSP70

Processo: 20/11249-3
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2020
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Thaís Larissa Araujo de Oliveira Silva
Beneficiário:Luiza Bitencourt de Carvalho Terci Coimbra
Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/13739-8 - Proteostase mediada pela chaperona molecular HSP70 em células endoteliais em resposta à força hemodinâmica, AP.JP
Assunto(s):Biologia celular   Fisiopatologia   Hipertensão pulmonar   Tromboembolismo   Proteínas de choque térmico HSP70   Células endoteliais
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:células endoteliais | Hsp70 | shear stress | tromboembolismo pulmonar hipertensivo crônico | Biologia Celular

Resumo

A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (TEPH) é caracterizada pela formação de trombo intraluminal levando sobrecarga ventricular direita. É caracterizada pela presença de anticorpos anticardiolipina, fator VIII, proteína quimioatraente de macrófagos, endotelina-1 e baixos níveis de tromobomodulina [1]. A primeira linha de tratamento é anticoagulação e endarterectomia (PEA) em pacientes elegíveis, com a última levando a bom prognóstico [2]. No entanto, cerca de 35% pacientes apresentam persistência na hipertensão pulmonar após PEA [3]. A disfunção endotelial, remodelamento vascular, shear stress de alta magnitude [4] e hipóxia [5] contribuem na patogênese da doença. Contudo, os mecanismos moleculares permanecem ser elucidados, com receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR2) [6], molécula adesão 1 de plaqueta de célula endotelial (PECAM-1) [7] e redução do mRNA de marcadores da autofagia [8]. Na tentativa de entender a patogênese da doença nós isolamos células endoteliais de pacientes TEPH (ECL) submetidos a PEA. Nós identificamos na ECL uma falha na proteostase com redução da expressão das chaperonas moleculares de membros da família HSP90 e HSP70 mais reduzida por shear stress de alta magnitude. É importante ressaltar redução da HSP70 no tecido dos pacientes, indicando que as ECL mantêm fenótipo encontrado no vaso e serve como bom modelo para estudar os mecanismos associados a TEPH. A nossa hipótese é que a HSP70 tem papel protetor na TPEH e a sua perda de função levaria a disfunção da ECL. Investigaremos a sensibilidade a morte celular, a síntese proteica total das ECL submetidas a shear stress de alta magnitude. Analisaremos se a restauração dos níveis da HSP70 promove migração e propriedades angiogênicas das ECL. Além disso, os nossos dados recentes de interação da trombomodulina com HSP70 nos leva a investigar se a baixa expressão da HSP70 seria responsável pela redução da expressão de trombomodulina em pacientes com TEPH. Este projeto será realizado com apoio do pesquisador MD. William Salibe. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SALIBE-FILHO, WILLIAM; ARAUJO, THAIS L. S.; MELO, EVERTON G.; COIMBRA, LUIZA B. C. T.; LAPA, MONICA S.; ACENCIO, MILENA M. P.; FREITAS-FILHO, ORIVAL; CAPELOZZI, VERA LUIZA; TEIXEIRA, LISETE RIBEIRO; FERNANDES, CAIO J. C. S.; et al. Shear stress-exposed pulmonary artery endothelial cells fail to upregulate HSP70 in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. PLoS One, v. 15, n. 12, . (20/11249-3, 19/20435-8, 15/06210-2, 18/13739-8, 13/07937-8)

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