O ZEB1 colabora com a perda de PTEN e a fusão TMPRSS2-ERG na evasão tumoral do câncer de próstata?

• Processo: 20/12816-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Jeremy Andrew Squire
• Beneficiário: Luiz Paulo Chaves de Souza
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia computacional Neoplasias da próstata PTEN fosfo-hidrolase Superexpressão gênica Resposta imune
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioinformatics | ETS Fusion | immune evasion | Transcriptomics | Tumor microenvironment | Biologia Molecular do Câncer

Resumo

O tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de próstata (PCa) é a terapia de privação androgênica (ADT). A imunoterapia geralmente falha porque o PCa é um tumor imunologicamente frio. Em 50% dos PCa o gene ETS é altamente expresso devido à fusão com o gene responsivo ao andrígeno TMPRSS2. Nós mostramos que a perda de PTEN pode estar envolvida na evasão imunológica no PCa. Em camundongos com deficiência de Pten, superexpressão de ETS induziu a progressão da doença e um perfil pró-inflamatório. O fator de transcrição ZEB1, associado a células tronco e a transição epitélio-mesenquimal (EMT), é regulado pela fusão TMPRSS2-ERG. A aquisição de células tumorais com traços de células tronco, a perda de expressão de PTEN e a presença da fusão gênica TMPRSS2-ERG podem influenciar a resposta imune no microambiente tumoral (TME). Nós acreditamos que a evasão imune associada a perda de PTEN e a fusão TMPRSS2-ERG no PCa é aumentada pela atividade transcricional do ZEB1. Métodos: Caracterizaremos as alterações da resposta imune no TME do PCa por meio de análises in silico e análise de RNAseq utilizando um painel com 395 genes associados a resposta imune em amostras PTEN +/-, TMPRSS2-ERG +/- e ZEB1 +/-. Resultados esperados: Esperamos que a perda de PTEN, a fusão TMPRSS2-ERG e a expressão de ZEB1 tenham uma ação cumulativa para aumentar a evasão imune através da alteração da expressão e da ativação de vias que alteram o perfil celular imunológico e humoral do TME do PCa Implicações do estudo: A genômica do tumor desempenha um papel crucial na formação da resposta imune no TME. Compreender as relações moleculares entre perda de PTEN, fusão TMPRSS2-ERG e expressão de ZEB1 será útil no desenvolvimento de estudos terapêuticos para inibição da evasão imune no PCa. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CHAVES, LUIZ PAULO; MELO, CAMILA MORAIS; SAGGIORO, FABIANO PINTO; REIS, RODOLFO BORGES DOS; SQUIRE, JEREMY ANDREW. Epithelial-Mesenchymal Transition Signaling and Prostate Cancer Stem Cells: Emerging Biomarkers and Opportunities for Precision Therapeutics. GENES, v. 12, n. 12, DEC 2021. (19/22912-8, 20/12816-9)

MELO, CAMILA MORAIS; VIDOTTO, THIAGO; CHAVES, LUIZ PAULO; LAUTERT-DUTRA, WILLIAM; REIS, RODOLFO BORGES DOS; SQUIRE, JEREMY ANDREW. The Role of Somatic Mutations on the Immune Response of the Tumor Microenvironment in Prostate Cancer. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 22, n. 17, SEP 2021. (19/22912-8, 20/12816-9)

VIDOTTO, T.; MELO, C. M.; LAUTERT-DUTRA, W.; CHAVES, L. P.; REIS, R. B.; SQUIRE, J. A.. Pan-cancer genomic analysis shows hemizygous PTEN loss tumors are associated with immune evasion and poor outcome. SCIENTIFIC REPORTS, v. 13, n. 1, p. 13-pg., 2023-03-28. (20/12816-9, 19/22912-8, 21/12271-5)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SOUZA, Luiz Paulo Chaves de. A expressão dos marcadores de transição epitélio-mesenquimal SNAI1 e o ZEB1 resulta em alterações transcricionais para promover progressão tumoral e evasão imune no câncer de próstata. 2023. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.