O papel das vias de necroptose na patogênese e na progressão de Gliomas

• Processo: 20/10891-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Ricardo Weinlich
• Beneficiário: Ariane Barros Diniz
• Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Morte celular Necroptose Etiologia Glioma Proteínas serina-treonina quinases Transformação celular neoplásica Progressão da doença Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: gliomas | infiltrado imune | modelo murino in vivo | morte celular | necroptose | Ripk3 | Vias de Morte Celular

Resumo

Uma característica fundamental e comum a todos os tipos de Câncer é a resistência à morte celular aumentada, característica esta que está intimamente relacionada à falha dos tratamentos clínicos e à letalidade desta enfermidade. Mais recentemente, a redução ou supressão de RIPK3 e/ou MLKL, moléculas centrais na via de necroptose, um tipo de morte celular necrótica, foi associada a piores prognósticos em alguns tipos de Câncer, tais como Câncer de Pulmão, de Intestino, de Mama e Leucemias. Nosso grupo de pesquisa demonstrou uma correlação inversa em Gliomas, ou seja, quanto maior a expressão de RIPK3 e/ou MLKL, pior o prognóstico de sobrevida global destes pacientes. Gliomas são tumores primários das células da glia, representam o tipo mais comum de Câncer no Sistema Nervoso Central (SNC) e são classificados em graus I a IV, de acordo com sua agressividade. Esta correlação inversa encontrada especificamente em Gliomas sugere que nestes tumores, que se localizam em sítios imunoprivilegiados, a via de necroptose facilita a progressão tumoral. Porém, apesar da correlação estabelecida, não existem até o momento estudos que investiguem a relação causal entre a expressão de RIPK3 e MLKL e desfechos distintos em pacientes com Gliomas. Dessa forma, o presente projeto se propõe a investigar o papel da expressão de RIPK3 e MLKL bem como a ativação da via de necroptose na tumorigênese e na progressão de Gliomas. Para tanto, estabeleceremos modelos murinos com enxertia ortotópica de Gliomas com o mesmo background genético mas expressando diferentes níveis de RIPK3 e MLKL. Os parâmetros principais de desfecho serão o crescimento tumoral e letalidade. Iremos também analisar parâmetros inflamatórios e imunológicos no tecido tumoral, já que dados prévios do nosso grupo mostram que há claras diferenças nestes parâmetros em pacientes que expressam níveis alterados de RIPK3 e MLKL. Ao final do projeto, esperamos ter contribuído para entender se níveis alterados de moléculas da via de necroptose em Gliomas possuem relação causal com seus diferentes desfechos e se os perfis inflamatórios e/ou imunológicos encontrados estão envolvidos neste mecanismo de patogênese. (AU)