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Estudo estrutural e da inibição por beta-lactâmicos das LD-transpeptidases de Mycobacterium leprae

Processo: 20/13103-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de junho de 2021
Vigência (Término): 31 de julho de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Beneficiário:Danilo Pavão e Pavão
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Bioquímica de proteínas   Peptidil transferases   L,D-transpeptidases   Doenças negligenciadas   Mycobacterium leprae   Hanseníase   Biologia estrutural   Biofísica

Resumo

Hanseníase é uma doença infecciosas crônica, causada por Mycobacterium leprae ou bacilo de Hansen, que afeta o tecido cutâneo e nervos periféricos, podendo levar à incapacidade física dos pacientes. O Brasil figura-se como o segundo país em número de casos para esta doença, que também apresenta forte associação com baixos índices de desenvolvimento humano. Apesar de apresentar tratamento, hanseníase requer um uso prolongado de antibióticos, aproximadamente 6 meses, que apresentam diversos efeitos colaterais e, portanto, baixa adesão dos pacientes, favorecendo o surgimento de cepas resistentes. Devido às dificuldades em se trabalhar com bacilo de Hansen, pelo o seu crescimento lento e a ausência de condições de cultivo, associado à sua forte relação com a pobreza, hanseníase é considerada uma doença negligenciada. A patofisiologia da hanseníase ainda é pouco entendida e também há um limitado número de trabalhos com o intuito de desenvolvimento de novas terapias para o seu tratamento, particularmente aquelas que possam apresentar regimes mais curtos e com menos efeitos colaterais. Neste contexto, não há informações sobre os efeitos de várias classes de antibióticos ²-lactâmicos sobre a viabilidade do bacilo. Da mesma maneira há ausência de estudos sobre as transpeptidases envolvidas na formação da peptidoglicano desta bactéria, particularmente as LD-transpeptidases, que realizam as ligações cruzadas tipo 3’3, que é a forma predominantes na sua parede celular. Neste projeto, pretendemos realizar uma completa caracterização biofísica e bioquímica das 4 LD-transpeptidases encontradas no genoma de M. leprae. Pretendemos resolver as estruturas tridimensionais para estas enzimas na sua forma apo ou na presença de ligantes e realizar a identificação daqueles ²-lactâmicos que apresentam as mais altas afinidades e taxas de inibições para estas enzimas. Também pretendemos calcular as constantes bioquímicas para um ²-lactâmico hidrolisável (nitrocefina) e constantes de inibição para os ²-lactâmicos mais promissores. Esse estudo, pode assim, abrir perspectiva para a identificação daqueles ²-lactâmicos que possam apresentar maior potencial de serem utilizados como fármacos alternativos para o tratamento desta doença e, portanto, contribuir para melhoria da qualidade de vida dos pacientes. (AU)