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PIWIL4 como regulador epigenético central de elementos retrovirais endógenos no Câncer Gástrico: implicações na imunopatogênese e imunoterapia da doença?

Processo: 20/10299-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2021
Vigência (Término): 30 de junho de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Tiago da Silva Medina
Beneficiário:Glauco Akelinghton Freire Vitiello
Instituição-sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/14034-8 - Caracterização dos perfis da cromatina e transcricional de células T de pacientes com adenocarcinoma gástrico como estratégia para o descobrimento de alvos imunoterapêuticos, AP.JP
Assunto(s):Neoplasias gástricas   Epigênese genética   Imuno-oncologia   Retrovirus endógenos

Resumo

Elementos retrovirais endógenos (EREs) são fragmentos genômicos de DNA derivados de retrovírus que podem reter a capacidade de amplificação e reinserção no genoma celular, afetando sua estrutura e integridade. Tais elementos encontram-se frequentemente desregulados em diversos cânceres humanos e podem aumentar a imunogenicidade celular pela ativação da imunidade inata e adaptativa, representando, assim, candidatos promissores a alvos e marcadores imunoterapêuticos. A regulação desses elementos se dá a nível transcricional e pós-transcricional por RNAs da família piwi (piRNAs) e proteínas argonautas associadas da família PIWIL (PWIL1, 2, 3 e 4); dessas, a proteína PIWIL4 é a mais expressa em tecidos somáticos, enquanto outros membros da família possuem expressão restrita a tecidos germinativos. Assim, o presente projeto objetiva avaliar o papel da proteína PIWIL4 como regulador da expressão de EREs no câncer gástrico (CG), e a influência de sua desregulação na ativação imunológica. Para tal, serão utilizados ensaios de deleção e superexpressão de PIWIL4 em linhagens celulares de CG seguidos de caracterizações moleculares dessas linhagens (caracterização do metiloma, do transcriptoma, da resposta antiviral mediada por IFNs do tipo I e caracterização de neoepítopos) bem como análises em biópsias de CG (análises de expressão gênica e caracterização do infiltrado imunológico). Análises preliminares in silico do nosso grupo demonstram que a proteína PIWIL4 está aberrantemente expressa em CG e apresenta correlação com sobrevida global e com a expressão de EREs nesse câncer e a expressão de EREs em CG também se correlaciona com genes de resposta imune antiviral. Assim, PIWIL4 pode ter um papel central na regulação de EREs em CG e ter implicações na resposta imunológica tumoral.

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