Caracterização das bases moleculares da interação do receptor nuclear PPAR³ com a desacetilase SIRT1 sob a influência da fosforilação do receptor no contexto na regulação da homeostase metabólica

• Processo: 20/08366-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2021
• Data de Término da vigência: 14 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Ana Carolina Migliorini Figueira
• Beneficiário: Caique Camargo Malospirito
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/11624-4 - Caracterização estrutural do complexo SIRT1:PPARy no contexto da obesidade e resistência à insulina, BE.EP.DR
• Assunto(s): Biologia estrutural Receptores ativados por proliferador de peroxissomo Sirtuína 1 Fosforilação Homeostase Resistência à insulina Processamento de proteína pós-traducional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Homeostase metabólica | Insulina | Ppar³ | Sirt1 | Biofísica de complexos proteicos

Resumo

A Síndrome Metabólica compreende um conjunto de fatores de risco que se manifestam em um indivíduo e tem como principal característica o desenvolvimento de resistência à ação da insulina. Os fármacos como as tiazolidinediona (TZDs) são as principais alternativas de tratamento dessa síndrome e tem como alvo o Receptor Nuclear (RN) dependente de ligante PPAR³ onde atua como um forte agonista. O PPAR³ é protagonista na modulação da sensibilização à insulina, pois é capaz de regular um subconjunto de genes que estão relacionado com essa função. Contudo, o uso das TZDs para o tratamento de pacientes inseridos nesta comorbidade tem sido alvo de intensas discussões sobre seu uso ao longo prazo. Além dos efeitos benéficos da ativação do PPAR³, as TZDs também trazem efeitos adversos ao paciente, levando ao agravamento do caso clínico. É sabido também que o balanço entre Modificações Pós-Traducionais (MPT) do PPAR³ como a fosforilação da Ser273 por CDK5 e a acetilação/desacetilação por p300/SIRT1 das lisinas 293 e 268 também trazem efeitos benéficos ao organismo. Devido a isso, esse projeto tem como finalidade o melhor entendimento dos efeitos das MPT no PPAR³ em seu relacionamento com a desacetilase SIRT1, como também a procura de novos ligantes que possam modular tal reação e atuar como agonistas parciais, sem os efeitos adversos causados pela TZDs. Essa investigação será realiza através de técnicas biofísicas para determinação da afinidade e de biologia estrutural para a determinação da estrutura do complexo PPAR³:SIRT1. Além disso, um screening de novas moléculas com que possam atuar como agonistas parciais também será realizado. Em paralelo a isso, caracterização in vivo também serão realizadas por outros membros do grupo, a fim de uma abordagem mais robusta e multidisciplinar levando o melhor entendimento dos objetivos propostos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE OLIVEIRA, VINICIUS M.; MALOSPIRITO, CAIQUE C.; DA SILVA, FERNANDO B.; VIDEIRA, NATALIA B.; DIAS, MARIELI M. G.; SANCHES, MURILO N.; LEITE, VITOR B. P.; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.. Exploring the molecular pathways of the activation process in PPARγ recurrent bladder cancer mutants. Journal of Chemical Physics, v. 161, n. 16, p. 10-pg., 2024-10-28. (23/02219-1, 19/14465-1, 16/02348-2, 18/11614-3, 20/08366-8, 21/15028-4, 19/22540-3, 19/10274-7, 22/07231-7, 16/19766-1)