Estudos estruturais da interação entre rar e correpressores em condição normal e patológica.

Resumo

O Receptor de Ácido Retinóico (RAR) é uma proteína pertencente à família dos receptores nucleares que atua na transcrição de genes relacionados ao crescimento e proliferação celular, homeostase e ao metabolismo. Essa regulação da transcrição é mediada pela interação com seu ligante natural, o ácido retinóico. Na presença desse ligante, o RAR é capaz de recrutar moléculas coativadoras que são capazes de interagir com outras proteínas da maquinaria de transcrição. Porém, na ausência do ligante, o RAR consegue reprimir a transcrição ao interagir com moléculas correpressoras, que são proteínas multidomínios capazes de recrutar enzimas que impedem a maquinaria de transcrição de atuar em determinado gene. Dessa forma muitas doenças estão relacionadas ao RAR e aos receptores nucleares de maneira geral. É o caso da Leucemia Promielocítica Aguda (APL), por exemplo, uma condição patológica que apresenta uma alta proliferação de células promieloides anormais. Isso ocorre uma vez que o RAR é expresso fusionado à Proteína da Leucemia Mielóide (PML), o que dificulta o desligamento de moléculas correpressoras, e por consequência, impede que haja a ativação de genes que diferenciem essas células promieloides.Desta maneira, esse projeto busca compreender o mecanismo de repressão nos quais essas proteínas estão envolvidas. Para isso serão realizados diversos ensaios que consistem primeiramente na (a) expressão das proteínas normais (selvagem) e de condição patológica (mutante PLM-RAR), (b) estudos de interação entre receptores nucleares e correpressores bem como a interação do complexo com DNA, (c) montagem dos complexos com correpressores, e (d) estudos estruturais dessas proteínas e complexos, permitindo uma melhor compreensão das bases moleculares dos mesmos. É importante mencionar que esses estudos estão diretamente ligados ao planejamento de novos fármacos, já que a melhor compreensão das interações e estrutura dessas proteínas pode colaborar na busca de moléculas capazes de modular esse complexo, podendo ser usadas no tratamento de doenças como a APL.