Efeito de Mutações Câncer-Ativadoras e de pH na Transição Funcional do Receptor de Estrógeno

Resumo

A flexibilidade e as mudanças conformacionais são propriedades fundamentais para que as proteínas possam realizar suas funções biológicas. Uma proteína conhecida por possuir um grande conjunto de configurações acessíveis é o receptor de estrógeno (ER), o qual exerce função regulatória, atuando no núcleo celular de vários tecidos em ambos os sexos. Essa proteína sofre uma extensiva mudança estrutural quando interage não só com diferentes moléculas agonistas e antagonistas, mas também com fatores de ativação e repressão de transcrição. Além disso, tumores de câncer de mama resistentes a tratamentos hormonais estão por vezes associados ao desequilíbrio entre os estados ativo e não-ativo do ER, sendo que mudanças de pH e mutações em resíduos ionizáveis podem afetar o equilíbrio entre esses dois estados. Com isso exposto, o objetivo principal deste projeto é utilizar modelos computacionais para o estudo das mudanças conformacionais do ER em diferentes condições de pH e validar esses resultados in silico com experimentos afinidade ER-estrógeno e ensaios de ativação celular. A partir desses resultados, espera-se obter informações fundamentais para a compreensão dos mecanismos que governam as mudanças na conformação de ER. Mais especificamente, deseja-se analisar os efeitos que as mutações câncer-ativadoras e o pH causam no equilíbrio entre os estados ativo e não-ativo do ER. Por fim, espera-se identificar os principais resíduos que desequilibram o balanço entre esses estados e, desse modo, localizar possíveis alvos para o desenvolvimento de novos inibidores do ER.