Avaliação dos mecanismos epigenéticos na resposta a tratamentos farmacológicos nos genes relacionados à Hipertensão Arterial em modelo experimental animal

• Processo: 20/11740-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: Riccardo Lacchini
• Beneficiário: Cezar Kayzuka Cotta Filho
• Instituição Sede: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/07921-3 - Lesão vascular pulmonar associada ao envelhecimento via estresse oxidativo mediado por NOS1/3, BE.EP.DD
• Assunto(s): Farmacogenética Epigênese genética Atorvastatina Hipertensão Metaloproteinases Metilases de modificação do DNA Óxido nítrico sintase Modelos animais de doenças
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atorvastatina | epigenética | hipertensão arterial | metaloproteinases | Oxido Nitrico Sintase Endotelial | 5 azacitidina | Farmacogenética

Resumo

É recente o conhecimento de que reprogramação epigenética pode ocorrer na vida adulta, impactando no curso de certas doenças. Genes chaves desempenham papel essencial no funcionamento e manutenção do sistema cardiovascular, já que a deleção de alguns deles, como por exemplo a NOS3, a qual expressa o gene da óxido nítrico síntase endotelial (eNOS) responsável por sintetizar a maioria do óxido nítrico nos vasos sanguíneos, pode levar desde Hipertensão Arterial Sistêmica e Pulmonar, remodelamento vascular anormal, angiogênese defeituosa e patológica até uma cicatrização defeituosa. Têm sido observados que especialmente a metilação da região promotora de genes leva ao "silenciamento" destes. Sabendo destes mecanismos, existem drogas que podem atuam na modulação de tal via. Dessa forma, este projeto tem como objetivo avaliar os efeitos dos tratamentos farmacológicos na regulação dos mecanismos epigenéticos nos genes específicos de relevância cardiovascular e processo inflamatório em modelo de animais hipertensos, tendo este duas hipóteses: 1) a hipertensão arterial induzirá alterações na metilação dos genes específicos (NOS3, SOCS1, MMPs 2 e 9) alterando a expressão gênica de forma tempo dependente contribuindo para alteração morfológica cardíaca e funcionais vasculares; 2) o tratamento farmacológico (atorvastatina e 5' azacitidina) irá modificar o quadro de metilação dos genes específicos estudados, restaurando a função vascular e morfologia cardíaca, diminuindo os níveis de marcadores inflamatórios em modelo de animais hipertensos. Para tanto, será utilizado ratos wistar hannover com modelo de 2K1C (modelo Goldblatt) para indução de hipertensão. Será feita avaliação do funcionamento vascular por meio de reatividade vascular da aorta e da morfologia cardíaca a fim de relacioná-los com alterações epigenéticas como atividade de DNA metiltransferase 1 (DNMT 1), metilação da região promotora de genes específicos e expressão gênica. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GANTNER, BENJAMIN N.; PALMA, FLAVIO R.; KAYZUKA, CEZAR; LACCHINI, RICCARDO; FOLTZ, DANIEL R.; BACKMAN, VADIM; KELLEHER, NEIL; SHILATIFARD, ALI; BONINI, MARCELO G.. Histone oxidation as a new mechanism of metabolic control over gene expression. TRENDS IN GENETICS, v. 40, n. 9, p. 8-pg., 2024-09-09. (20/11740-9, 22/07921-3)

ALINE ESPOSITO; CEZAR KAYZUKA COTTA FILHO; RICCARDO LACCHINI. Beyond eNOS: Genetic influence in NO pathway affecting drug response. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 45, n. 3, 2022-10-14. (20/11740-9)

FEREZIN, LETICIA PERTICARRARA; KAYZUKA, CEZAR; PEREIRA, VITORIA CAROLINA RONDON; DE ANDRADE, MURILO FERREIRA; MOLINA, CARLOS AUGUSTO FERNANDES; TUCCI JR, SILVIO; TANUS-SANTOS, JOSE EDUARDO; LACCHINI, RICCARDO. The rs2682826 Polymorphism of the NOS1 Gene Is Associated with the Degree of Disability of Erectile Dysfunction. LIFE-BASEL, v. 13, n. 5, p. 13-pg., 2023-04-25. (20/11740-9, 16/04449-0, 18/18312-2)

KAYZUKA, CEZAR; RONDON-PEREIRA, VITORIA CAROLINA; TAVARES, CECILIA NOGUEIRA; PACHADO, MAYRA PACHECO; MONICA, FABIOLA ZAKIA; TANUS-SANTOS, JOSE EDUARDO; LACCHINI, RICCARDO. Epigenetics is involved in the pleiotropic effects of statins. EXPERT OPINION ON DRUG METABOLISM & TOXICOLOGY, v. N/A, p. 13-pg., 2025-04-19. (20/11740-9, 18/18312-2, 22/12072-5, 22/07921-3, 19/10748-9)