Reposicionamento de um inibidor da PARP para a terapia experimental da síndrome do desconforto respiratório agudo

• Processo: 20/01381-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Reinaldo Salomão
• Beneficiário: Sidneia Sousa Santos
• Supervisor: Csaba Szabo
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Université de Fribourg, Suíça
• Vinculado à bolsa: 18/18418-5 - Reparo de DNA, estresse oxidativo e disfunção metabólica na sepse- investigação de possível alvo terapêutico, BP.PD
• Assunto(s): Síndrome do desconforto respiratório agudo Neutrófilos Sepse Imunologia Resposta inflamatória
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: inflammatory response | Monocytes | neutrophils | Olaparib | Parp-1 | Sepsis | Imunologia

Resumo

A poli (ADP-polimerase) 1 (PARP-1, a principal isoforma de uma família de enzimas poli (ADP-ribosil)), uma enzima constitutiva, é um regulador chave do reparo do DNA, morte celular e expressão gênica. A ativação da PARP em resposta a espécies reativas de oxigênio promove a morte celular e a sinalização pró-inflamatória. A superativação fisiopatológica da PARP e os efeitos benéficos dos inibidores da PARP foram demonstrados em vários modelos de doença crítica. No entanto, uma limitação significativa do campo é que não estavam disponíveis inibidores da PARP para estudos clínicos em humanos. Enquanto na década de 2000 muitas empresas farmacêuticas lançaram seus programas de inibidores de PARP, esses esforços se concentraram em indicações oncológicas porque - independentemente de seus papéis em doenças críticas - o PARP também desempenha um papel na resistência aos medicamentos anticâncer. O primeiro inibidor de PARP ultra potente, o olaparibe, foi aprovado para câncer de ovário em 2015, com várias aprovações adicionais de inibidor de PARP a seguir. A disponibilidade clínica dos inibidores da PARP abre caminho para expandir o uso de inibidores da PARP para indicações não oncológicas. A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) representa uma indicação primordial para tais esforços de reaproveitamento. A hipótese central do projeto atual é que novos inibidores da PARP clinicamente aprovados serão eficazes na proteção contra disfunção celular, hiperinflamação e falência de órgãos em modelos pré-clínicos de SDRA. Usando o inibidor da PARP, compararemos o efeito citoprotetor dos quatro inibidores da PARP clinicamente aprovados, modelos in vitro de SDRA, para definir a especificidade do tempo e do tipo de célula da ativação da PARP em amostras clínicas de pacientes com SDRA e avaliar o efeito de o inibidor de PARP na função celular, bioenergética e produção de mediadores inflamatórios em um sistema ex-vivo utilizando células mononucleares derivadas de pacientes. Esses estudos podem pavimentar o caminho para a introdução clínica de um inibidor de PARP para terapia experimental com SDRA. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SANTOS, SIDNEIA SOUSA; RODRIGUES, LARISSA DE OLIVEIRA CAVALCANTI PERES; MARTINS, VANESSA; PETROSINO, MARIA; ZUHRA, KARIM; ASCENCAO, KELLY; ANAND, ABHISHEK; ABDEL-KADER, REHAM MAHMOUD; GAD, MOHAMED Z.; BOURQUIN, CAROLE; et al. Role of Cystathionine beta-Synthase and 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase in the Regulation of Proliferation, Migration, and Bioenergetics of Murine Breast Cancer Cells. ANTIOXIDANTS, v. 12, n. 3, p. 17-pg., 2023-03-01. (20/01381-1)