Mecanismo de ação de peptídeos derivados da proteína natural EcTI combinados com Temozolomida em linhagem de glioblastoma

• Processo: 21/13063-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Maria Luiza Vilela Oliva
• Beneficiário: Ana Beatriz da Silva Teixeira
• Instituição Sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/06630-7 - Fragmentos derivados de proteínas com seletividade para inibição de enzimas de mamíferos e micro-organismos e seu papel como agente anti-inflamatório, antimicrobiano, antitrombótico e antitumoral: mecanismo de ação, AP.TEM
• Assunto(s): Quimioterapia Microambiente tumoral Proteínas Inibidores de proteases Glioblastoma Peptídeos Invasão celular Temozolomida
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: inibidores de proteases | invasão celular | peptídeos | quimioterapia | Proteínas

Resumo

O termo glioblastoma se refere aos astrocitomas com o mais alto nível de malignidade (grau IV), que mesmo tendo uma baixa incidência quando comparado a outros tumores malignos, é um dos mais letais tumores humanos, com um período de sobrevivência de apenas 12-15 meses. Esses tumores podem ser classificados de acordo com a existência de uma pré-lesão, como é o caso do glioblastoma secundário, que evolui de astrocitomas de graus mais baixos, enquanto o glioblastoma primário ocorre de novo. Existem também diferenças nas alterações genéticas identificadas em cada caso, e por isso os glioblastomas primários e secundários são patologias que se desenvolvem por vias genéticas e, consequentemente, perfis de expressão de proteínas distintos. Essas diferenças afetam a sensibilidade ao tratamento e devem ser consideradas na busca por alternativas terapêuticas. O tratamento padrão para glioblastoma permanece paliativo, não curativo, incluindo cirurgia, radioterapia e administração do agente alquilante Temozolomida (TMZ). A Temozolomida induz a morte celular através da metilação do DNA, que ocasiona quebras de fita dupla indutores de parada de ciclo celular, levando a apoptose. A escassez de opções terapêuticas aliada ao desenvolvimento de resistência a TMZ e aos debilitantes efeitos colaterais da quimioterapia disponível são fatores motivadores para a descoberta de métodos alternativos ou auxiliares para essa patologia. Como a superexpressão de proteases no microambiente tumoral contribui para diversos aspectos do câncer, inibidores capazes de diminuir a atividade dessas enzimas possuem grande potencial como alternativa terapêutica. Em concordância, o inibidor natural EcTI foi efetivamente antitumorigênico em células de glioblastoma. Tendo isso em vista, o objetivo deste trabalho é investigar as propriedades antitumorais dos peptídeos sintéticos de EcTI em células neoplásicas de glioblastoma, U87, e astrócitos saudáveis, averiguando e comparando se seu efeito é semelhante a proteína nativa e se é capaz de potencializar o efeito do quimioterápico Temozolomida, através de ensaios de viabilidade, proliferação, adesão, migração, invasão, morte, ciclo celular, além de avaliar a interação célula-peptídeo, dosar citocinas e espécies reativas de oxigênio, envolvidos na malignidade do tumor.(AU)