Papel da caspase-1 nas alterações cardíacas (estruturais e funcionais) associadas à senescência. possível envolvimento do inflamassoma aim2.

• Processo: 22/00840-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Maria Luiza de Morais Barreto de Chaves
• Beneficiário: Nathalia Senger
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/17031-2 - Papel do inflamassoma na fisiopatologia cardíaca, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/01217-5 - Papel dos macrófagos na hipertrofia cardíaca induzida por hormônio tireoidiano, BE.EP.PD
• Assunto(s): Caspase 1 Envelhecimento Cardiomegalia Inflamação Fisiologia cardiovascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Caspase-1 | Envelhecimento | Hipertrofia cardíaca | Inflamação | Inflamassoma AIM2 | Fisiologia Cardiovascular

Resumo

Considerando que as doenças cardiovasculares representam a primeira causa de morbidade e mortalidade em humanos, nota-se a importância e relevância de novos estudos nesta área. Neste contexto, compreender os mecanismos moleculares associados à indução da hipertrofia cardíaca tem sido de grande interesse, visto que a hipertrofia cardíaca antecede quase todas as formas de insuficiência cardíaca, além de ser um fator de risco independente para o infarto do miocárdio e morte súbita. De acordo com os estudos mecanísticos, o aumento de citocinas pró-inflamatórias, em decorrência da ativação de inflamassomas, vem sendo apontado como um mecanismo determinante do prognóstico cardíaco. Neste sentido, os inflamassomas canônicos (NLRP1, NLRP3, NLRC4 e AIM2) correspondem a sensores citoplasmáticos que, quando ativados, formam um complexo multiproteico que resulta na ativação de caspase-1 e consequente secreção de citocinas pró-inflamatórias e morte celular por piroptose. Embora o papel desses inflamassomas vêm sendo amplamente estudados em diferentes modelos de doenças cardiovasculares, o seu papel no modelo de envelhecimento permanece pouco compreendido. De maneira interessante, o tecido cardíaco de idosos apresenta uma resposta inflamatória aumentada, denominada de "inflammaging", no qual células cardíacas senescentes secretam um conjunto de citocinas pró-inflamatórias. Neste contexto, o objetivo central do presente estudo é investigar se o inflamassoma pode representar um mediador das alterações cardíacas (estruturais e funcionais) que acomete o idoso. Para isso, camundongos deficientes para caspase-1 (casp1-/-) serão utilizados com o intuito de avaliar a participação geral dos diferentes tipos de inflamassomas. Paralelamente, visto que o inflamassoma AIM2 é particularmente ativado por DNA de cadeia dupla, camundongos deficientes para AIM2 (Aim2-/-) também serão utilizados a fim de averiguar o papel específico desse inflamassoma. Este tópico do estudo torna-se muito promissor uma vez que danos ao DNA mitocondrial e nuclear são comumente observados em cardiomiócitos senescentes, o que, hipoteticamente, poderia contribuir para a ativação do AIM2 no modelo de envelhecimento. Ademais, visando uma abordagem translacional, experimentos in vitro também serão realizados utilizando cardiomiócitos humanos senescentes (linhagem AC16). Dentre as metodologias propostas, novas técnicas experimentais para avaliar envelhecimento, estresse oxidativo e perfil inflamatório serão implementadas no laboratório, o que permitirá um avanço metodológico importante para nosso grupo de pesquisa.