Estudos sobre a fisiopatologia da Esclerose Lateral Amiotrófica tipo 8 através de modelos de células-tronco pluripotentes induzidas

• Processo: 21/05194-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Mayana Zatz
• Beneficiário: Danyllo Felipe de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neurogenética Fisiopatologia Esclerose amiotrófica lateral Degeneração neural Células-tronco pluripotentes induzidas Neurônios motores Metabolismo Mitocôndrias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células-tronco | esclerose lateral amiotrófica | Neurodegeneração | Vapb | Neurogenética

Resumo

A Esclerose Lateral Amiotrófica tipo 8 (ELA8) é um tipo monogênico, autossômico dominante, de doença do neurônio motor. Atualmente, a variante patogênica mais comum associada a essa condição é uma mutação missense no gene VAPB (p.P56S), identificada em uma grande genealogia brasileira. A ELA8 também se destaca por sua grande variabilidade nas manifestações clínicas e no início dos sintomas, características que intrigam os pesquisadores desde sua descrição. Recentemente, estudamos cinco portadores de ALS8 com a mesma mutação, mas diferentes taxas de progressão clínica. Neurônios motores derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) foram obtidos desses indivíduos e empregados para estudos funcionais e de expressão gênica em larga escala. Por meio desses ensaios, fomos capazes de identificar 66 genes regulados negativamente e 43 regulados positivamente, presentes em ambos os indivíduos com ELA8 leve, quando comparados aos três gravemente afetados. Devido à conhecida associação da maioria dos genes identificados com os processos moleculares alterados nessas células (metabolismo energético, viabilidade celular e síntese de proteínas), hipotetizamos que eles poderiam ser modificadores genéticos da patogênese da ELA8. Com base nisso, o presente trabalho tem como objetivo avaliar o processo de tradução protéica em neurônios motores e sua relação com o metabolismo mitocondrial. Pretendemos, com estes experimentos, delinear aspectos centrais da fisiopatologia da Esclerose Lateral Amiotrófica tipo 8. Esse conhecimento será fundamental para a elaboração de intervenções terapêuticas, viabilizando tratamentos eficazes para esta condição neurológica. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SADOK, SARA H.; BORGES-MEDEIROS, RAYSSA L.; DE OLIVEIRA, DANYLLO F.; ZATZ, MAYANA; DE OLIVEIRA, JOAO DICARDO MENDES. Report of a young patient with brain calcifications with a novel homozygous MYORG variant. Gene, v. 859, p. 3-pg., 2023-01-30. (21/05194-4)

OLIVEIRA, D.; ASSONI, A. F.; ALVES, L. M.; SAKUGAWA, A.; MELO, U. S.; TELES ESILVA, A. L.; SERTIE, A. L.; CAIRES, L. C.; GOULART, E.; GHIROTTO, B.; et al. ALS-associated VRK1 R321C mutation causes proteostatic imbalance and mitochondrial defects in iPSC-derived motor neurons. Neurobiology of Disease, v. 198, p. 8-pg., 2024-05-31. (13/08028-1, 21/05194-4)