Análise epigenética da variabilidade fenotípica de um modelo murino para a Síndrome de Marfan

• Processo: 21/09203-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2023
• Área de conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Lygia da Veiga Pereira
• Beneficiário: Rayssa de Carvalho Roberto
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Epigênese genética Genes modificadores Síndrome de Marfan Transcriptoma Epigenômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epigenética | genes modificadores | Sindrome De Marfan | Transcriptoma | variabilidade fenotípica | Genética e Bioinformática

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF) é uma condição genética de caráter autossômico dominante, com penetrância completa, variabilidade clínica inter e intrafamiliar. Apresenta incidência de 1 em aproximadamente 5.000 indivíduos, onde cerca de 25% dos casos são esporádicos. Os sistemas mais afetados pela síndrome são o ocular, cardiovascular e ósseo. Essa síndrome é causada por variantes patogênicas no gene FBN1, que codifica a proteína de matriz extracelular fibrilina-1, principal componente estrutural das microfibrilas que compõe tecidos elásticos (que confere suporte estrutural e elasticidade) e não elásticos (que confere ancoragem). Mais de 3.000 variantes patogênicas já foram identificadas, porém estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo ainda é um desafio, de forma que poucas correlações estão estabelecidas. Dois mecanismos moleculares podem explicar a ocorrência da SMF, sendo: dominante negativo (DN), onde monômeros mutantes e normais são utilizados para formar as microfibrilas; e a haploinsuficiência (HI), onde a quantidade de proteína produzida pelo alelo normal do gene FBN1 não é suficiente para a correta formação da microfibrila. Diferenças fenotípicas entre esses dois mecanismos foram reportadas, mas devido a provável contribuição de genes modificadores (ocasionada por diferenças no background genético entre diferentes indivíduos), ainda não está claro o mecanismo de patogênese das diferentes variantes encontradas. O modelo animal mg”neoLoxP apresenta as manifestações ósseas, cardiovasculares, e pulmonares para a SMF, além de representar a grande variabilidade clínica da síndrome observada em humanos. O modelo foi estabelecido nas linhagens isogênicas 129/Sv e C57BL/6. Diferenças fenotípicas observadas entre animais isogênicos da linhagem 129/Sv sugerem que alterações epigenéticas possam estar relacionadas com a variabilidade das manifestações clínicas observadas. Sendo assim esse trabalho se propõe a verificar a existência de alterações epigenéticas no gene Fbn1 entre os animais com fenótipos graves e leves, analisando a metilação da ilha CpG do gene Fbn1 e verificar outras alterações epigenéticas ao longo do genoma que possam estar relacionadas à variabilidade clínica encontrada nos animais 129/Sv.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

ROBERTO, Rayssa de Carvalho. Fatores epigenéticos modulando a variabilidade fenotípica em um modelo murino da síndrome de Marfan. 2024. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências (IBIOC/SB) São Paulo.