Regulação do eixo Th17/Treg pelo HIF-1a na susceptibilidade ao diabetes tipo 1 experimental

• Processo: 22/13074-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Natalia Notarberardino Bos
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/05264-7 - Metabolismo celular, microbiota e sistema imune: novos paradigmas na fisiopatologia das doenças renais, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/06622-5 - Interação da via não canônica do NF-kB com HIF-1a e seus efeitos na atividade e diferenciação das células T reguladoras, BE.EP.IC
• Assunto(s): Diabetes mellitus tipo 1 Inflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diabetes tipo 1 | HIF-1 alfa | Inflamação | Linfócitos Th17 | Imunologia aplicada

Resumo

O diabetes mellitus tipo 1 é uma doença autoimune multifatorial com aumento considerável de casos nas últimas décadas. Essa doença é caracterizada pelas destruições das células ² pancreáticas produtoras de insulina, mediada principalmente pelas células T CD4+ e T CD8+ autorreativas. Em diversas doenças autoimunes, inclusive a diabetes, foi relatado um desbalanço entre células T pró-inflamatórias e Tregs, resultando na perda da homeostase imune. Tendo isso em vista, compreender os mecanismos responsáveis pela diferenciação de células T naïves é fundamental para entender a progressão da doença. O fator de transcrição HIF-1± controla o estado metabólico em situações de hipóxia, favorecendo a glicólise. Não somente, ele também é capaz de regular a transcrição de ROR"³" t e IL-17, assim como pode levar a degradação de FOXP3. Isso sugere sua influência para do balanço entre células Tregs e Th17, de forma que, na sua presença, a diferenciação para Th17 é favorecida. Dessa forma, esse projeto visa demonstrar a influência dessa molécula no diabetes, trabalhando com a hipótese que há menor susceptibilidade no desenvolvimento de diabetes experimental em camundongos com depleção condicional de HIF-1± nas células T ROR"³" t+. Para isso, a doença será induzida em animais C57BL/6 RORCcreHIF-1a flox/flox e WT por múltiplas injeções de estreptozotocina. Na eutanásia, a frequência das células Th17 e Tregs serão aferidas em baço e linfonodo pancreático. Por fim, espera-se observar uma resposta mais regulatória, diminuindo o processo inflamatório da doença e possibilitando novas abordagens terapêuticas.