Investigação do controle de histonas chaperonas por esfingosina quinase 2/S1P e seu impacto na biogênese do carcinoma escamoso oral

• Processo: 22/07171-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2023
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Andréia Machado Leopoldino
• Beneficiário: Graziella Ribeiro de Sousa
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 16/19103-2 - SET e esfingolipídeos em câncer de cabeça e pescoço: sinalização, alvos e terapia antitumoral, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/08728-8 - Reprogramação do complexo FACT como um potencial alvo terapêutico em fibroblastos associados ao câncer e carcinoma oral usando o modelo de zebrafish., BE.EP.PD
• Assunto(s): Metástase Oncologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: carcinoma escamoso oral | Complexo FACT | esfingosinas quinases | Metástase | Sk2 | Oncologia Molecular

Resumo

O carcinoma escamoso oral (CEO) é um tumor altamente invasivo e metastático, resistente às atuais terapias multimodais disponíveis, o que reflete no fracasso terapêutico. Portanto, torna-se necessário uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à biogênese do CEO. Sabe-se que as biomoléculas da via metabólica dos esfingolipídeos (SPs), tais como: enfingosinas quinases 2 (SK2) e esfingosinas-1-fosfato (S1P) estão envolvidas em processos de regulação epigenética, invasão, metástases e resistência tumoral. Além disso, histonas chaperonas do complexo FACT participam ativamente como reguladores-chave da cromatina durante as etapas da cascata invasão-metástases e podem ser alvos regulados por SK2/S1P na condução da progressão de CEO. Logo, para estender os estudos de SK2 e investigar seu controle epigenético na indução de fenótipos agressivos em CEO; este projeto, busca investigar o impacto da modulação de SK2/S1P em processos invasivos e metastáticos em modelos experimentais de esferóides (3D) e in vivo, utilizando embriões de Zebrafish. Posteriormente, serão realizados estudos para revelar a cooperação de SK2/S1P com as histonas chaperonas (complexo FACT) na reprogramação da cromatina de regiões promotoras de genes alvos por imunofluorescência, co-imunoprecipitação e CHIP-Seq. Após dissecar as complexas interações entre SK2/S1P e o complexo FACT, iremos avaliar o impacto da inibição farmacológica do complexo FACT no bloqueio da disseminação de células tumorais nos modelos experimentais supracitados. Este trabalho é parte integrante do projeto temático aprovado pela FAPESP (Processo FAPESP: 2016/19103-2): "SET e esfingolipídeos em câncer de cabeça e pescoço: sinalização, alvos e terapia antitumoral" e os estudos propostos permitirão descrever um novo "braço" de sinalização de SK2/S1P, indicando potenciais caminhos para o desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas contra recorrência e metástases em pacientes com CEO.