O papel da via de sinalização STING na diferenciação de células T reguladoras induzidas pela infecção pelo vírus herpes simplex-1 (HSV-1)

• Processo: 23/05358-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: José Carlos Farias Alves Filho
• Beneficiário: Gabriel Azevedo Públio
• Supervisor: Ari Waisman
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Johannes Gutenberg University Mainz (JGU), Alemanha
• Vinculado à bolsa: 20/04170-1 - O papel da DDX41 na diferenciação e função de linfócitos T reguladores, BP.DR
• Assunto(s): Linfócitos Imunofarmacologia Linfócitos T reguladores Herpesviridae
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Hsv1 | linfócitos | Sting | Tregs | Imunofarmacologia

Resumo

Os linfócitos T reguladores (Tregs) são células essenciais para a manutenção da homeostasia imunológica, dadas as suas funções imunossupressoras. Assim, o entendimento dos mecanismos envolvidos na diferenciação, ativação, função e estabilidade das Tregs pode nos fornecer novas estratégias terapêuticas no tratamento de doenças inflamatórias. As células do nosso sistema imune expressam receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) que atuam como sensores intracelulares capazes de reconhecer moléculas como ácidos nucleicos, que estão associados a danos teciduais ou a infecções de patógenos intracelulares. A proteína STING ("STimulator of Interferon Genes") é um desses receptores capaz de reconhecer ácidos nucleicos provenientes de DNA de dupla fita (dsDNA) e foi amplamente estudado na imunidade inata. Entretanto, esses sensores podem apresentar atividades distintas quando ativados em células da imunidade adaptativa, como as células T. Dados de nosso grupo de pesquisa demonstram que a ativação do STING, ou de suas moléculas acessórias, em culturas de linfócitos leva a um aumento da expressão de Foxp3, um fator de transcrição importante para a diferenciação das Tregs, quando cultivados sob condição de diferenciação para esse subtipo. O herpes simplex vírus 1 (HSV-1) é um vírus de DNA capaz de causar lesões vesiculares ulcerativas na mucosa oral ou genital, podendo estabelecer uma infecção latente em neurônios sensoriais, podendo sofrer reativação periódica ao longo da vida. Curiosamente, as Tregs são células importantes para controlar a latência e a reativação do HSV-1, ajudando o vírus a se estabelecer no hospedeiro e a evitar o sistema imunológico. No entanto, o processo de como a infecção por HSV-1 regula a função das células Tregs ainda é desconhecido. Nossa hipótese é que o HSV-1 pode induzir diretamente a diferenciação e modular a função das Tregs através da via de sinalização de STING. Nossos dados preliminares mostram que o HSV-1 pode infectar e replicar em células T sem causar morte celular. Quando cultivado em condições polarizantes a Tregs, a infecção por HSV-1 leva a uma maior expressão de Foxp3 e moléculas supressoras, sendo esse processo dependente da ativação de STING. Após a infecção, foi possível observar a expressão de genes relacionados à latência viral em Tregs, sugerindo que essas células também podem servir como um reservatório viral. Portanto, pretendemos investigar mais a fundo os mecanismos por trás dessa indução de Tregs pelo HSV-1. Para isso, estamos solicitando o programa de bolsas BEPE para passar 12 meses no laboratório do Prof. Waisman, na Alemanha, para desenvolver este projeto. (AU)