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Imunomodulação de sensores citosólicos de DNA por adjuvantes de interferon tipo i em macrófagos de recém-natos infectados in vitro por HSV-1 e HIV-1

Processo: 16/01269-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2016
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Maria Notomi Sato
Beneficiário:Anna Julia Pietrobon
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Imunidade inata   Adjuvantes   Macrófagos   HIV

Resumo

Os recém-natos (RNs) possuem maior suscetibilidade às infecções, sejam bacterianas ou virais comparados aos adultos. Para algumas infecções não cobertas por vacinas, os RNs podem apresentar importante suscetibilidade, como na infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) e ocasionalmente para o vírus herpes simples (HSV-1). Apesar da relativa imaturidade imunológica, as células dos neonatos quando estimuladas in vitro com determinados adjuvantes são capazes de estabelecer adequada resposta imunológica. Até o momento, pouco se conhece sobre a função dos macrófagos na resposta à infecção pelo HIV-1 e HSV-1 no período neonatal e a possível eficácia de adjuvantes indutores de interferon tipo I (IFN-I). A proposta do projeto, é avaliar o perfil de expressão de sensores citosólicos de DNA em macrófagos derivados de monócitos do cordão umbilical (neonatos) e de adultos na infecção por HSV-1 e HIV-1 e o potencial imunomodulador de adjuvantes de IFN-I. Para isso será avaliada a expressão de sensores citosólicos de DNA, tais como DDX41 (DEAD box polypeptide 41), DAI (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors), IFI16 (gamma-interferon-inducible protein 16), AIM2 (absent in melanoma 2), STING (stimulator of interferon genes), cGAS (Cyclic GMP-AMP synthase) e a exonuclease TREX1 (3-prime repair exonuclease 1) em macrófagos derivados de monócitos provenientes de sangue de cordão umbilical e de sangue periférico de adultos. Será avaliada a capacidade de agonistas de receptores Toll-like 3 (TLR3/poly IC-RIG), TLR7/8 (CL097) e de STING (3'3'-cGAMP) em potencializar a expressão de sensores citosólicos de DNA após a infecção in vitro por HIV-1 e HSV-1. Além disto, serão avaliadas a expressão de fatores de restrição viral como APOBEC3G (apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide like 3A), SAMHD1 (SAM domain and HD domain-containing protein 1) e MX2 (myxovirus resistance protein 2), vias de sinalização STING-IRF3(interferon regulatory factor-3)-IFN-² e AIM2 (absent in melanoma 2)-Caspase1-IL-1² (interleucina 1²), como também a capacidade de translocação nuclear de IRF3 (interferon regulator factor 3). A influência do sensor IFI16 na ativação de inflamassomas AIM2 e NLRP3 (NACHT-, LRR- and PYD-containing protein 3) também será avaliada na infecção in vitro por esses vírus. Esses achados poderão contribuir com um melhor entendimento dos mecanismos de ativação da imunidade inata em neonatos e fornecer subsídios para a busca de adjuvantes vacinais para potencializar a resposta antiviral.

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