Elucidar o papel de ERK5 na regulação da autofagia em células T reguladoras

• Processo: 23/02431-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: José Carlos Farias Alves Filho
• Beneficiário: Marcos Henrique Rosa
• Supervisor: Anna Katharina Simon
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Max Planck Society, Berlin, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 20/11372-0 - Importância de ERK5 na diferenciação e função das células T reguladoras, BP.DR
• Assunto(s): Imunofarmacologia Autofagia Proteína quinase 7 ativada por mitógeno Linfócitos T reguladores
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: autophagy | ERk5 | Tregs | imuno-farmacologia

Resumo

As células T regulatórias FoxP3+ (Tregs) possuem um papel crucial na manutenção da homeostase do sistema imunológico. No entanto, ainda não se compreende os mecanismos de sinalização molecular que participam da diferenciação e função das células Tregs. A quinase regulada por sinal extracelular 5 (ERK5) é um membro atípico da família de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs) que possuem função quinase canônica e também regulam a atividade do fator de transcrição independente dessa função canônica. Embora ERK5 participe da sinalização de TGF-² em diversos subtipos de celulares, seu papel na diferenciação e função das células Treg permanece desconhecido. Dados preliminares do presente projeto demonstraram que o ERK5 é necessário para a diferenciação, estabilidade e atividade supressiva das células Tregs. Portanto, para verificar o mecanismo pelo qual ERK5 regula a biologia das células Tregs, realizamos uma análise de RNA-seq em Tregs deficientes para ERK5. ATG13, um componente essencial da iniciação da maquinaria da autofagia, foi um dos genes mais reduzidos nessas células, sugerindo uma possível ligação entre o ERK5 e a via de autofagia nas células Tregs. Sabe se que PPAR-³ , que é fosforilado e ativado por ERK5, é capaz de ativar a transcrição de genes relacionados à autofagia, regulando esta via. Curiosamente, a diferenciação de células Tregs em células T deficientes para ERK5 foi restaurada quando ativamos o PPAR-³ usando uma ferramenta farmacológica. Portanto, nossos achados sugerem que ERK5 pode promover diferenciação e função de Treg regulando a autofagia dessas células. Portanto, pretendemos investigar os mecanismos moleculares por quais ERK5 atua em células Treg. Para isso, estabelecemos um estudo colaborativo com a Prof. Anna Katharina Simon, do Max Delbrüch Center, na Alemanha, que é uma pesquisadora especialista na área de autofagia em células imunes. Por isso, estamos nos candidatando ao programa de bolsas BEPE, para passar 12 meses em seu laboratório para dar continuidade a este projeto. Compreender como ERK5 pode regular a diferenciação e a função das células Tregs pode ter implicações importantes, no sentido que ERK5 pode possui um potencial alvo para o tratamento de doenças inflamatórias mediadas por autoimunes. (AU)