Avaliação do efeito do silenciamento da MMP9 pelo sistema CRISPR-Cas9 concomitante ao uso do BCG e anti-PDL1 no tratamento do câncer de bexiga: estudo in vitro e in vivo.

• Processo: 22/08864-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Sabrina Thalita dos Reis Faria
• Beneficiário: Juliana Alves de Camargo
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Vacina BCG Neoplasias da bexiga CRISPR-Cas9 Urologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anti-PDL-1 | Bcg | Câncer de Bexiga | CRISPR-Cas9 | metaloproteinase de matriz | Urologia

Resumo

O Câncer de Bexiga (CaB) é o décimo tipo de câncer mais comum entre ambos os sexos, responsável por cerca de 5% de todos os casos novos de câncer. É uma doença de morbidade e mortalidade importante, sendo que o prognóstico está diretamente relacionado com o estadiamento do tumor. Nos casos mais avançados da doença, o tratamento é realizado com o intuito de preservação da bexiga, reduzindo desta forma o impacto na qualidade de vida do paciente. Nos casos de alto risco, as taxas de recidiva local e progressão para doença músculo-invasiva são importantes, correspondendo a quase 50% dos casos. Diversos fatores estão relacionados a capacidade de invasão tumoral, dentre eles, a expressão aumentada das metaloproteinases de matriz, como a MMP-9. Além disso, esses tumores apresentam alta expressão de receptores PD-L1 que bloqueiam o sistema imune. Consequentemente, os tumores apresentam resistência a tratamentos com BCG, que é aplicado na prática clínica em pacientes com tumores de baixo grau. Uma das metodologias mais utilizadas para silenciar marcadores específicos, é o ASO e RNAi. Porém, apresentam limitações, sendo necessário um tratamento constante e mesmo assim não se mostra tão efetivo. Recentemente foi descrita a metodologia de CRISPR-Cas9, já padronizada em nosso laboratório, a qual apresenta alta especificidade para edição gênica do alvo de interesse. Dessa forma, nosso objetivo é bloquear a MMP-9 com a metodologia de CRISPR-Cas9, para possivelmente inibir o mecanismo metastático das células, e ao mesmo tempo, bloquear o PD-L1 estimulando a resposta tumoral a terapia com BCG, em um tratamento sinérgico com CRISPR-Cas9 para MMP-9 e BCG intra-vesical e anti-PD-L1 sistêmico em camundongos, utilizando o modelo ortotópico murino de câncer de bexiga, a linhagem MB-49.