Síntese de novos quelantes de ferro e avaliação farmacológica em modelo animal de sobrecarga de ferro associada à Anemia Falciforme

• Processo: 23/06342-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fernando Ferreira Costa
• Beneficiário: Marina Dorigatti Borges
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/18886-1 - Mecanismos fisiopatológicos e tratamento das anormalidades das células vermelhas do sangue, AP.TEM
• Assunto(s): Anemia falciforme Sobrecarga de ferro Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: análogos de deferiprona | anemia falciforme | quelante de ferro | sobrecarga de ferro | Hematologia

Resumo

A sobrecarga de ferro pode ocorrer em pacientes submetidos às sucessivas transfusões de sangue, como em pacientes com talassemia e anemia falciforme. A cardiomiopatia por sobrecarga de ferro é descrita como cardiomiopatia dilatada, caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda e redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. A deferiprona (DFP) é um derivado hidroxipiridinona, quelante de ferro bidentado, aprovado para tratamento de sobrecarga de ferro e que apresenta alta biodisponibilidade por via oral. A DFP se liga preferencialmente ao ferro livre no estado de oxidação +3 (Fe+3) na proporção de 3:1, reduzindo a sobrecarga de ferro e consequentemente o dano tecidual relacionado ao estresse oxidativo causado pelo metal. A concentração máxima após administração por essa via é atingida após 45 minutos e após metabolização, cerca de 85% é convertido ao glicuronídeo, que não é capaz de se ligar ao ferro. O DFP é uma alternativa ao fármaco deferoxamina em pacientes que apresentam contraindicação ou inconveniência devido à administração parenteral. Comparado a outros quelantes, como o deferasirox, a DFP apresenta algumas vantagens como, por exemplo, menor custo e capacidade de remoção do ferro do sistema reticulo-endotelial. Entretanto, a curta meia vida de 2-3 horas é um inconveniente farmacocinético que demanda otimização de sua estrutura química para melhorar o tratamento dos pacientes. Neste aspecto, o objetivo deste trabalho é modificar a estrutura da deferiprona através de uma substituição do grupo metila pelo sistema heterocíclico. A hipótese é de que o impedimento estérico causado pela presença do sistema heterocíclico diminuiria a reação de fase II, reduzindo a formação do glicuronídeo inativo, aumentando assim, a meia vida nos análogos planejados. Além disso, nas novas estruturas planejadas haveria pontos adicionais para quelação do ferro aumentando a eficácia dos novos compostos na remoção da sobrecarga deste átomo. A presença do ácido carboxílico no sistema heterocílico contribui, do ponto de vista farmacodinâmico, com outro ponto adicional de quelação com o ferro, já quanto ao aspecto farmacocinético, este grupo aumentaria a solubilidade em água podendo contribuir com a melhor distribuição dos novos compostos no organismo.