Estresse oxidativo e reparo de DNA em células humanas de Xeroderma Pigmentosum Variante expostas à radiação UVA

• Processo: 22/16390-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Carlos Frederico Martins Menck
• Beneficiário: James Eduardo Lago Londero
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/19435-3 - Papel de danos no DNA e função mitocondrial em envelhecimento vascular, imune e neurológico (DNA MoVINg), AP.TEM
• Assunto(s): Estresse oxidativo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: estresse genético | Estresse oxidativo | Polimerase eta | radiação ultravioleta solar | Reparo por excisão de nucleotídeos | xeroderma pigmentosum variante | Reparo de DNA e mutagênese

Resumo

Portadores da doença autossômica recessiva Xeroderma Pigmentosum Variante (XPV) são altamente sensíveis à radiação ultravioleta (UV) solar e apresentam risco elevado de câncer de pele. Este fenótipo clínico se deve à ausência celular de polimerases eta funcionais (pol eta), que são proteínas responsáveis por replicar DNA lesado em um processo chamado síntese translesão. Notavelmente, a via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER), a qual é responsável por remover lesões de DNA induzidas pela radiação UV, é funcional em células de pacientes XPV, ao contrário do que ocorre em células de pacientes Xeroderma Pigmentosum clássicos que são deficientes em NER. Entretanto, a eficiência da via NER é afetada quando as células XPV em estado de replicação são expostas à radiação UVA e isso está relacionado a um maior estresse replicativo e oxidativo. Neste projeto, objetivamos elucidar os mecanismos que conectam o elevado estresse oxidativo à inibição da via NER em células XPV irradiadas com UVA. De forma específica, através do uso de células em estado quiescente e em replicação, nós avaliaremos a relação entre estresse oxidativo e inibição de NER, bem como investigaremos a proteína essencial da via NER - Replication Protein A (RPA) - como um alvo molecular do estresse oxidativo em células XPV irradiadas com UVA. Além do mais, aferiremos se a ocorrência da lesão 8-oxoguanina, principal lesão gerada oxidativamente, é a responsável primária pelo aumento de mutações do tipo C>A observadas previamente em células XPV irradiadas com UVA. Dessa forma, ao identificar possíveis mecanismos moleculares críticos para a sensibilidade de pacientes XPV à radiação solar, nós visamos ultimamente contribuir para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas precisas que contribuam para uma melhor qualidade de vida dos pacientes XPV e da população em geral.