Avaliação do papel do KMT2E na leucemia mielóide aguda no contexto de todos os ácido all trans retinóico

• Processo: 23/11309-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Luíse Araújo de Albuquerque Simões
• Supervisor: Jan Jacob Schuringa
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University Medical Center Groningen (UMCG), Holanda
• Vinculado à bolsa: 21/11568-4 - Investigação do efeito da expressão de KMT2E em Leucemia Mieloide Aguda na resposta ao tratamento com ácido all-trans-retinóico (ATRA) e SLIT2, BP.DD
• Assunto(s): Hematologia Leucemia mieloide aguda Análises multiômicas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acute Myeloid Leukemia | atrA | Kmt2E | Multiomic technique | Hematologia

Resumo

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença agressiva com desfecho clínico desfavorável que afeta principalmente indivíduos mais velhos, frequentemente impróprios para quimioterapia intensiva. As opções quimioterapêuticas atuais, não intensivas, incluem agentes hipometilantes e baixa dose de citarabina, enquanto o agente de diferenciação ácido trans-retinóico (ATRA) mostrou sucesso exclusivamente em pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA). Apesar do sucesso limitado do ATRA em vários ensaios clínicos de LMA, é possível que apenas um subgrupo de pacientes com LMA se beneficie dessa terapia. Anteriormente, nosso grupo mostrou que células APL com altos níveis de transcrição KMT2E são mais sensíveis à diferenciação granulocítica induzida por ATRA. No contexto de células AML não APL, a superexpressão de KMT2E levou ao aumento da apoptose in vitro após tratamento com ATRA e diminuição da carga tumoral in vivo. De acordo com nossos resultados, a análise de western blot mostrou aumento da expressão de CDKN1A em células AML superexpressando KMT2E quando tratadas com ATRA. Diante desses resultados, o objetivo geral desta proposta de pesquisa é estudar o mecanismo molecular por meio do qual o KMT2E impulsiona o aumento da resposta ATRA na AML. Para fazer isso, primeiro pretendemos realizar uma análise ChIP-seq e co-IP em linhagens de células AML superexpressando KMT2E ± ATRA para identificar potenciais locais de ligação ao DNA e parceiros de interação. Em seguida, avaliaremos a resposta ao ATRA em pacientes primários com diferentes níveis de KMT2E in vitro e in vivo usando camundongos MISTRG humanizados. Por fim, realizaremos uma análise de RNAseq para capturar alterações transcricionais que ditam a resposta ATRA em células AML com níveis altos/baixos de KMT2E. (AU)