Explorando a relação entre ADAM9 e ADAM10 solúvel em um modelo celular de doença de Alzheimer usando neurônios colinérgicos derivados de células-tronco de pluripotência induzida

• Processo: 23/18020-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 31 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de janeiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Pesquisador responsável: Márcia Regina Cominetti
• Beneficiário: Vanessa Alexandre da Silva
• Supervisor: Erika Gyengesi
• Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Western Sydney University, Campbelltown Campus, Austrália
• Vinculado à bolsa: 23/00449-0 - Níveis e atividade da ADAM10, um biomarcador sérico da doença de Alzheimer, em diferentes compartimentos celulares, BP.MS
• Assunto(s): Proteína ADAM10 Doença de Alzheimer
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Adam10 | Adam9 | células-tronco de pluripotência induzida | Doença de Alzheimer | Demências

Resumo

A disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM10), uma proteína transmembrana, tem sido investigada como um biomarcador sanguíneo da doença de Alzheimer (DA). Em condições fisiológicas, ela é a principal alfa-secretase constitutiva responsável pela clivagem não-amiloidogênica da proteína precursora amiloide (APP), impedindo a produção do peptídeo beta amiloide (AB). Na DA, entretanto, há uma preferência pela clivagem amiloidogênica em detrimento da não-amiloidogênica, mediada principalmente pela beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE-1), que leva ao aumento dos níveis de AB e sua agregação extracelular em placas amiloides, uma das principais características patológicas da DA. Os principais resultados do nosso grupo de pesquisa mostram que, em comparação com indivíduos cognitivamente saudáveis, as pessoas que vivem com DA têm níveis plasmáticos aumentados da isoforma solúvel proteoliticamente inativa de ADAM10 (sADAM10) e níveis plaquetários diminuídos de ADAM10 ativa e ligada à membrana (mADAM10). Assim, a preferência da via amiloidogênica observada na DA pode ser devido ao aumento dos níveis de sADAM10 inativa. Esta isoforma solúvel é gerada através da clivagem do ectodomínio da mADAM10 mediada por ADAM9 e 15. Estudos anteriores mostraram que a superexpressão de ADAM9 aumenta os níveis de sADAM10 no meio e diminui a mADAM10 ligada à membrana; o contrário é observado após sua inibição. Assim, levantamos a hipótese de que, na DA, os níveis de ADAM9 estão alterados, o que leva ao aumento da clivagem do ectodomínio da mADAM10, aumentando os níveis de sADAM10 extracelular. Para testar esta hipótese, vamos investigar e correlacionar os níveis de ADAM9, mADAM10 e sADAM10 em um modelo celular de DA baseado em neurônios colinérgicos derivados de células-tronco de pluripotência induzida (iPSC).