Efeitos do exercício de endurance sobre os níveis plasmáticos de GDF-15 e o crosstalk entre o músculo esquelético e pâncreas endócrino

• Processo: 24/04705-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: Antonio Carlos Boschiero
• Beneficiário: Marcos Divino Ferreira Junior
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/04664-7 - Mecanismos moleculares envolvidos na disfunção e morte de células beta-pancreáticas no Diabetes Mellitus: estratégias para a inibição desses processos e para a recuperação da massa insular, AP.TEM
• Assunto(s): Fisiologia endócrina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dm1 | Gdf-15 | Ilhota pancreática | treinamento de endurance | Fisiologia Endócrina

Resumo

O GDF-15, ou fator de crescimento e diferenciação 15, tem sido considerado um biomarcador de stress celular. Esta proteína pode ser produzida e secretada por diversos órgãos como fígado, rins, e músculo esquelético. Recentemente, foi reportado que o estímulo contrátil in vitro de células musculares aumentou a expressão gênica e proteica de GDF-15, assim como, o conteúdo da referida proteína no meio de cultivo destas células. A mesma dinâmica foi verificada no tecido muscular e plasma de humanos exercitados. Ilhotas pancreáticas humanas, induzidas ao modelo in vitro de DM-1 e, ilhotas pancreáticas oriundas de indivíduos DM-1 exibiram menor concentração de GDF-15. A reposição da referida molécula nestas ilhotas promoveu melhora significativa na função deste tecido. A administração exógena de GDF-15 reduziu em 53% a incidência de DM-1 em animais NOD. Entretanto, ainda não foi investigada a função do GDF-15, liberado durante o exercício físico, como possível mediador da comunicação entre o músculo esquelético e o pâncreas, bem como, as prováveis repercussões deste crosstalk no contexto do DM-1.Objetivos: Avaliar o efeito do exercício físico de endurance sobre secreção de insulina, e as vias associadas à sobrevivência/morte celular em ilhotas pancreáticas de camundongos C57BL/6 e humanos induzidas ao DM-1 in vitro. Analisar o papel de possíveis moléculas/sinalizadores do crosstalk entre o tecido muscular e pancreático, considerando o GDF-15 liberado na corrente sanguínea, durante o exercício físico.Estratégia: animais saudáveis serão submetidos a 8 semanas de treinamento de endurance. Avaliaremos a concentração plasmática de GDF-15 imediatamente, 3h, 6h, 12 e 24h após a última sessão de treinamento. O soro oriundo desses animais será utilizado para incubar linhagem de células betas expostas ao coquetel com citocinas pró-inflamatórias (modelo in vitro de DM- 1). Também utilizaremos anticorpo contra GDF-15 nas células beta incubadas com soro dos animais treinados. Avaliaremos a viabilidade celular e expressão de proteínas relacionadas com as vias de morte e sobrevivência celular. Os mesmos experimentos serão feitos em linhagem de células beta humanas e ilhotas pancreáticas humanas com soro de indivíduos treinados em exercício físico de endurance. Incluiremos ainda, modelo animal de DM-1 (induzido por múltiplas doses baixas de estreptozotocina). Um grupo de animais diabéticos receberão anticorpo contra GDF-15 através de aplicação intravenosa durante as últimas semanas de treinamento. Ao final do treinamento iremos avaliar o controle glicêmico (GTT, ITT e insulinemia), o nível plasmático de GDF-15 será mensurado e o pâncreas será coletado para avaliação histológica. Resultados esperados: demonstrar que o exercício físico de endurance pode ser capaz de minimizar os efeitos deletérios induzidos pelo DM-1 sobre o controle glicêmico, testando o GDF-15 como um dos moduladores desse fenômeno. Ainda, especulamos que o soro proveniente desses animais seja capaz de reduzir a taxa de mortalidade de células beta- pancreáticas com DM-1 induzida por citocinas pró- inflamatórias, e que a neutralização do GDF-15 com a utilização de anticorpos específicos reduza a capacidade do soro proveniente de animais e humanos treinados de proteger as células beta dos efeitos deletérios induzidos pela DM-1.