O papel da IL-1b e da ativação do inflamassoma na acumulação de ferro tecidual induzida pela hemólise intravascular

• Processo: 24/10726-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fernando Ferreira Costa
• Beneficiário: Pamela Lara de Brito
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/18886-1 - Mecanismos fisiopatológicos e tratamento das anormalidades das células vermelhas do sangue, AP.TEM
• Assunto(s): Doenças falciformes Inflamassomos Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acúmulo de Ferro | Anemia hemolítica crônica | Doença Falciforme | inflamassoma | Interleucina- 1beta | Hematologia

Resumo

Em distúrbios caracterizados por anemia hemolítica crônica, como a doença falciforme (DF), os processos recorrentes de hemólise intravascular resultam na liberação de hemoglobina (Hb) e heme. Em situações de hemólise intravascular crônica, os mecanismos reguladores de ferro são esgotados, causando sobrecarga de ferro no plasma e aumento do estoque total nos tecidos. Este excesso de ferro nos tecidos leva a estresse oxidativo, processos inflamatórios, exacerbando a anemia e causando danos aos órgãos vitais. Em animais transgênicos com DF e em modelos murinos de hemólise crônica, o fígado, baço, coração e rins são os órgãos mais suscetíveis ao acúmulo de ferro e, portanto, mais afetados pelos processos inflamatórios decorrentes da sobrecarga de ferro, resultando em fibrose, cardiomiopatia e falência renal. Dados inéditos do nosso grupo de pesquisa sugerem que a IL-1b, uma citocina pró-inflamatória processada em inflamassomas de macrófagos e outras células mieloides, é determinante no acúmulo de ferro e nos danos aos órgãos vitais. Além disso, a hepcidina, um hormônio peptídico que regula a homeostase do ferro e influencia a eritropoiese, pode ter sua regulação e disponibilidade afetadas pela IL-1b na DF. Assim, o objetivo central deste projeto é investigar o papel do processamento da IL-1b e da ativação do inflamassoma no acúmulo de ferro associado a distúrbios hemolíticos crônicos, como a DF. Através do emprego de estratégias de neutralização, bloqueio farmacológico e silenciamento gênico (siRNA), avaliaremos in vitro e in vivo o impacto da IL-1b no perfil inflamatório, na polarização de macrófagos, na expressão de reguladores de ferro, nos marcadores de anemia, no acúmulo de ferro e nos danos aos órgãos, além de investigar a formação de inflamassomas e sua participação no mecanismo fisiopatológico. Com este estudo, esperamos gerar propriedade intelectual que poderá ser explorada comercialmente, contribuindo para o desenvolvimento de novos tratamentos para a sobrecarga de ferro, uma complicação com poucas opções terapêuticas atualmente disponíveis.