O transporte reverso de colesterol mediado por HDL como regulador da lipogênese hepática

• Processo: 24/10752-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Luiz Osório Silveira Leiria
• Beneficiário: Gabriela Gonzalez Segura
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Assunto(s): HDL-Colesterol Metabolismo hepático
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ácido docosa-hexaenoico (DHA) | doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (DHMG) | Hdl | Metabolismo Hepático

Resumo

A doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (DHGM) é a doença hepática crônica mais prevalente no mundo, impulsionada pelo aumento da obesidade e do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Essas condições, exacerbadas pelo estilo de vida sedentário e dietas ricas em gordura e açucares, levam ao acúmulo de ácidos graxos livres no fígado, causando desequilíbrios no metabolismo lipídico, lipotoxicidade e lesões hepáticas. Na DHGM, os níveis circulantes de HDL estão reduzidos. Além disso, há uma diminuição nos níveis de ácido docosahexaenoico (DHA) no fígado, um ácido graxo altamente insaturado, que é produzido no tecido adiposo através da dessaturase Fads2. Por outro lado, sabe-se que em condições de balanço energético negativo, como no exercício físico e exposição ao frio, ocorre aumento de HDL circulante, e nossos dados preliminares indicam um aumento de DHA hepático em animais expostos ao frio. Nossos dados preliminares também demonstraram que camundongos tratados com dieta hiperlipídica apresentam redução nos níveis de DHA no fígado e séricos de HDL. O objetivo deste trabalho será avaliar se o transporte reverso do colesterol (TRC) mediado por HDL reduz a lipogênese hepática e melhora a esteatose hepática através do transporte de ácidos graxos poliinsaturados do tecido adiposo para o fígado. Será realizado um estudo clínico paralelo ao pré-clinico. O estudo clínico envolverá a coleta de amostras de fígado e sangue de pacientes diagnosticados com DHGM para avaliações histológicas, bioquímicas, lipidômicas e genéticas. No estudo pré-clínico, serão utilizados camundongos com deleção de Apoa1, o que impede o HDL de realizar o transporte reverso de colesterol (TRC), e camundongos Fads2 adipo-KO, o que reduz a produção de DHA no tecido adiposo. Nestes animais, serão realizados testes bioquímicos, morfológicos e moleculares, além de análises lipidômica, para identificar as principais espécies lipídicas transportadas do tecido adiposo para o fígado via HDL. Além disso, será investigado se o efeito anti-esteatótico do exercício físico depende do TRC mediado por HDL. A importância deste estudo reside em esclarecer os mecanismos moleculares que ligam o TRC à regulação da lipogênese hepática, potencialmente fornecendo novas abordagens terapêuticas para tratar a DHGM.