CNOT7 como possível alvo terapêutico para superar a resistência a medicamentos no melanoma

• Processo: 24/13027-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Manuela Garcia Alves
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias Cultura de células Melanoma Fisiopatologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | cultura de células | inibidores de B-raf | melanoma | Fisiopatologia

Resumo

O melanoma é considerado o tipo de câncer de pele mais agressivo e com pior prognóstico devido a sua alta capacidade metastática e proliferativa. Seu processo de carcinogênese está relacionado ao surgimento de mutações em genes somáticos relacionados ao controle do ciclo celular, em especial na via das MAPK, em que BRAFV600E é a mutação mais frequente. O desenvolvimento de imunoterapia e de terapias alvo dirigidas com inibidores de BRAF e inibidores de MEK representaram avanços importantes no sentido de estabelecer terapias efetivas contra o melanoma. No entanto, o desenvolvimento de resistência pela seleção de fenótipos resistentes e reincidência do tumor após uso desses tratamentos representa um desafio para estabelecer um melhor prognóstico para a doença. Nesse sentido, é necessária a busca por novas terapias e estratégias que possam superar esses mecanismos de resistência. Pares de genes que apresentam letalidade sintética, propriedade em que a depleção do par provoca morte celular mas a depleção individual do gene não, são abordagens relevantes de estudo, uma vez que o melanoma apresenta alta carga de mutações e assim é possível atingir células tumorais de maneira mais seletiva. Nesse cenário, o gene CNOT7 pertencente à unidade catalítica do complexo de deadenilação CCR4-NOT surge como alvo interessante, já que é relativamente bem expresso na pele, apresenta expressão diferenciada em tecido saudável e tumoral e expressão foi relacionada à progressão do tumor e resistência a terapias alvo dirigidas em outros tipos de câncer. Dessa maneira, o presente projeto se propõe a avaliar o potencial do gene CNOT7 enquanto alvo para minimizar a resistência aos tratamentos anti-melanoma por meio do estudo de seu papel na carcinogênese e progressão do melanoma utilizando testes de viabilidade celular, de migração, de invasão RT-qPCR, Western Blotting em modelo experimental bidimensional