Explorando o papel do inflamassoma NLRP3 na epididimite:implicações no dano tecidual e vias de morte celular.

• Processo: 24/19000-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Erick José Ramo da Silva
• Beneficiário: Juliana Quintaneiro Bizzotto
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/06718-7 - Estudo translacional sobre a proteína espermática EPPIN como alvo farmacológico para contracepção masculina, AP.JP2
• Assunto(s): Epididimo Inflamação Morte celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epidídimo | Inflamação | Inflamassoma Nlrp3 | morte celular | Farmacologia da reprodução e andologia

Resumo

O epidídimo é um órgão altamente regionalizado que recebe os espermatozoides recém-formados no testículo e os transforma em células móveis e competentes para a fertilização, alémde armazená-los em estado quiescente até a ejaculação. Sabe-se que a interação entre célulasimunológicas (p.ex., fagócitos mononucleares e linfócitos T e B) com as demais célulasepididimárias, incluindo células epiteliais e espermatozoides, é essencial para a geração demicroambientes que garantem a maturação dos espermatozoides e sua proteção contraameaças autoimunes e microbianas. Alterações nesse intricado ambiente epididimário podemresultar em quadros de infertilidade. Nesse contexto, o epidídimo está sujeito a infecções, quepodem causar um quadro inflamatório conhecido como epididimite. Trata-se de uma das doençasurológicas mais prevalentes do trato reprodutor masculino e um fator relevante na investigaçãoclínica da infertilidade. Estudos recentes demonstraram que a resposta do epidídimo a estímulosinflamatórios por produtos bacterianos, como o lipopolissacarídeo (LPS) de E. coli, éregionalizada, sendo as regiões distais (corpo e cauda) mais suscetíveis a danos inflamatórios,incluindo fibrose intersticial, infiltração leucocitária e destruição de células epiteliais e de músculoliso, do que as regiões proximais (segmento inicial e cabeça). Tais alterações foram associadasà maior produção de citocinas e quimiocinas nas regiões distais do epidídimo frente ao estímulocom LPS, de forma dependente da via TLR4/NFKB. Sabe-se que a ativação da via TLR4/NFKBpelo LPS também é capaz de ativar o inflamassoma NLRP3, um macrocomplexo proteico quepromove a ativação de citocinas, como IL1B e IL18, além de mecanismos de morte celular, comopiroptose, e outras moléculas que intensificam a inflamação. Nossa hipótese é de que a ativaçãodiferencial do complexo inflamassoma NLRP3 contribui para a regionalização da respostainflamatória do epidídimo ao LPS, contribuindo para as alterações teciduais associadas àepididimite. Dessa forma, este projeto visa investigar o papel do complexo inflamassoma NLRP3na epididimite experimental induzida por LPS de E. coli. Para tal, utilizaremos o modeloexperimental de endotoxemia sistêmica por LPS (1,0 mg/kg; i.p.) em camundongos eavaliaremos a expressão e ativação de elementos do complexo inflamassoma NLRP3 (NLRP3,PYCARD, CASP1 e NEK7), de citocinas (IL1B, IL18, IL6, TNF e IL10) e de outros mediadoresinflamatórios e de morte celular (BCL2, BAX, BAK, GSDMD, CASP8 e CASP3) nas diferentesregiões do epidídimo, na presença ou ausência de pré-tratamento com inibidores de NFKB (BAY-11-7082) ou do inflamassoma (MCC950). Esperamos que este projeto contribua para desvendaro envolvimento do inflamassoma NLRP3 na resposta inflamatória do epidídimo, visandocompreender a fisiopatologia da epididimite e buscar por novas estratégias terapêuticas paramanter a integridade do órgão e preservar da fertilidade masculina.