Determinação estrutural da interação entre a NS1 do vírus da dengue e a protrombina/trombina humana: mapeamento de exosítios críticos na modulação da coagulação sanguínea durante a infecção

• Processo: 25/02869-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Paula Rahal
• Beneficiário: Carolina Gismene
• Supervisor: Sriram Krishnaswamy
• Instituição Sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 24/00876-8 - Exosítios de proteínas, sítios crípticos e moonlighting: identificação, mapeamento funcional e efeitos de alteração estrutural, BP.PD
• Assunto(s): Coagulação sanguínea Interação proteína-proteína Protrombina Trombina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: coagulação sanguinea | Interações Proteína-Proteína | Proteína não-estrutural 1 (NS1) | protrombina | trombina | Vírus da Dengue (DENV) | Biologia Molecular e Estrutural

Resumo

A dengue é uma doença viral que representa uma ameaça crescente à saúde pública global, especialmente em regiões tropicais e subtropicais. Causada pelo vírus da dengue (DENV) e transmitida por mosquitos do gênero Aedes, a infecção afeta milhões de pessoas anualmente. Apesar de avanços como o desenvolvimento da vacina Dengvaxia, sua eficácia ainda é limitada, especialmente na prevenção de casos graves, como a febre hemorrágica da dengue (FHD), ressaltando a necessidade contínua de novos tratamentos e abordagens profiláticas. Nesse contexto, a proteína não estrutural 1 (NS1) do vírus da dengue surge como um alvo promissor para pesquisas científicas devido a sua multifuncionalidade como fator de virulência. Diferentemente da NS1 de outros vírus da família Flaviviridae, como o vírus Zika (ZIKV) e o vírus da Febre Amarela (YFV), a NS1 do DENV demonstrou interagir com fatores da coagulação sanguínea, incluindo a protrombina e a trombina, o que condiz com a capacidade do vírus de causar FHD. No entanto, os domínios específicos dessas proteínas envolvidos nessas interações, bem como os mecanismos que facilitam a ligação entre NS1-protrombina e NS1-trombina, permanecem desconhecidos. Além disso, as implicações dessas interações na coagulação sanguínea ainda não são totalmente compreendidas. Diante dessas lacunas, o principal objetivo deste projeto de pesquisa é investigar as etapas moleculares que suportam a associação da NS1 de DENV com a protrombina e a trombina humanas, mapeando exosítios críticos que modulam essas interações. Ademais, o projeto visa determinar se a NS1 completa influencia a ativação da protrombina e a atividade catalítica da trombina, bem como identificar o domínio da NS1 responsável por inibir a ativação do fator II. O impacto potencial da protrombina e da trombina no estado oligomérico funcional da NS1, afetando sua conformação e função, também será avaliado. Para alcançar esses objetivos, serão empregadas técnicas avançadas de biofísica, bioquímica e biologia estrutural. De modo geral, esta proposta busca fornecer insights moleculares e estruturais sobre como a NS1 influencia a coagulação sanguínea, contribuindo para os sintomas graves observados na febre hemorrágica da dengue.