Pesquisa do ARMC5 em Pacientes com Doença Adrenocortical Macronodular Bilateral (BMAD): influência de variantes somáticas no prognóstico

• Processo: 25/01662-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Maria Candida Barisson Villares Fragoso
• Beneficiário: João Tomás de Camargo Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Síndrome de Cushing
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Análise somática | Armc5 | Bmad | Hipercortisolismo | Sindrome de Cushing | variantes patogênicas | Endocrinologia Molecular

Resumo

A Doença Adrenocortical Macronodular Bilateral (BMAD), descrita pela primeira vez em 1964 por Kirshner e cols (1), é uma condição rara (menos de 2%), heterogênea associada à Síndrome de Cushing (SC) endógena. A BMAD é caracterizada pela formação de macronódulos adrenais, geralmente bilaterais, que secretam principalmente cortisol de forma variável e consequentemente influenciam sobremaneira a expressão fenotípica da doença.A BMAD pode se apresentar associada a síndrome genéticas, ou isolada na sua forma familial ou aparentemente esporádica.A fisiopatologia da BMAD envolve principalmente variantes patogênicas germinativas de genes supressores de tumor (ARMC5 e o KDM1A) associada à presença do segundo evento molecular nas adrenais hiperplasiadas. Mecanismos moleculares ainda não totalmente elucidados levam a ativação da via cAMP-PKA, corroborando com a hiperplasia adrenocortical e ao hipercortisolismo. As variantes patogênicas do gene ARMC5 são as mais prevalentes nos casos familiais e aparentemente esporádicos, sendo associadas à desregulação do ciclo celular e à proliferação irregular das células adrenocorticais. O ARMC5 é um gene supressor de tumor e sua perda de função resulta em maior produção de cortisol assim como aumento das adrenais distribuídas em nódulos de diferentes tamanhos. O gene KDM1A também um supressor de tumor está associado a um padrão específico da BMAD associada, ou seja, ao hipercortisolismo alimentar devido a hiperexpressão aberrante do receptor do GIP nas células dos macronódulos. As variantes patogênicas do ARMC5, germinativas e somáticas estão associadas à evolução clínica variável da doença. Famílias com variantes germinativas comuns e somáticas distintas apresentam concentrações hormonais variáveis denotando a importância do evento somático no padrão hormonal e consequentemente na evolução clínica dos pacientes.Alguns autores identificaram múltiplos eventos somáticos da BMAD, entretanto nos casos já estudados esse padrão na coorte Brasileira não foi identificado, podendo ser justificado pela metodologia aplicada.Até hoje, foram identificadas cerca de 119 variantes patogênicas distintas. Em suma, o ARMC5 é a principal genética da BMAD, e o estudo das variantes somáticas pode esclarecer melhor seu mecanismo de ação contribuir para a compreensão genótipo-fenótipo dessa da BMAD e exercer um seguimento clínico dirigido e mais adequado dos pacientes.