Como as alterações na expressão gênica em células imunológicas e do estroma são afetadas pela perda de PTEN?

• Processo: 25/00553-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2027
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Jeremy Andrew Squire
• Beneficiário: Fabiana de Oliveira Buono
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/15011-4 - Análise transcriptômica de célula única e caracterização in vitro das causas moleculares da falha da imunoterapia no câncer de próstata avançado, AP.TEM
• Assunto(s): Biologia computacional Biomarcadores Urologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Advanced Prostate Cancer | bioinformatics | Biomarkers | immune evasion | Single-cell RNA-Seq (scRNA-seq) | Tumor microenvironment | Urologia

Resumo

O câncer de próstata (PCa) é o tumor maligno mais comumente diagnosticado em homens e a segunda principal causa de mortalidade relacionada ao câncer. Apesar da alta taxa de sobrevivência a longo prazo no câncer de próstata localizado, a doença metastática permanece amplamente incurável, mesmo após terapia multimodal intensiva. Mesmo com a imunoterapia, que melhorou a sobrevivência em muitos tipos de câncer, os resultados no PCa têm sido decepcionantes. A letalidade do PCa avançado é impulsionada pela falta de tratamentos capazes de gerar respostas duradouras em um cenário de extrema heterogeneidade tumoral nos níveis genético e biológico celular. Nossa hipótese é que a perda de PTEN induz alterações transcricionais e subsequentes no PCa metastático que ativam tanto a clássica via PI3K-mTOR, promotora de tumores, quanto um microambiente tumoral associado à evasão imunológica. Assim, a perda de PTEN seria uma das principais razões para o fracasso da imunoterapia no PCa metastático.Nossa hipótese geral é que o PCa metastático que não responde à imunoterapia frequentemente apresenta perda de PTEN, juntamente com outras alterações mutacionais que levam a alterações transcricionais no tumor, influenciando as células imunológicas e as citocinas secretadas no microambiente tumoral (TME), facilitando a evasão imunológica. Em nosso desenho experimental, o scRNA-seq será aplicado para aumentar a profundidade das análises do TME disponíveis por citometria de fluxo e imagem espacial por imunofluorescência (fornecidas por PD-1). O método é ideal para detectar subpopulações muito raras (menos de 0,1%), como células-tronco cancerígenas, células resistentes a medicamentos, células migratórias subjacentes à metástase e linfócitos infiltrantes que escapam à detecção pela maioria dos métodos. Nosso estudo destacará o potencial do scRNA-seq para aumentar a compreensão dos tipos celulares no microambiente tumoral que mediam a evasão imunológica quando o PTEN é perdido no PCa metastático. Vamos distinguir e classificar os diferentes subconjuntos de células imunológicas com base em seus perfis de expressão derivados do scRNA-seq.