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Análise sistêmica e integrativa dos mecanismos de exaustão dos linfócitos T de pacientes com Dengue

Processo: 20/11710-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2020
Vigência (Término): 30 de novembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Otávio Cabral Marques
Beneficiário:Desirée Rodrigues Plaça
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/18886-9 - Análise sistêmica e integrativa da resposta imune às infecções virais por Zika e Dengue, AP.JP
Assunto(s):Linfócitos T   Dengue   Aedes aegypti   Análise de sequência de RNA   Espectrometria de massas

Resumo

Surtos de Dengue na América Latina, Africa e Ásia, transmitidos pelo mosquito vetor (Aedes aegypti), têm levado a um estado de emergência pública internacional. Em 2019 mais de 3 milhões de pessoas foram afetadas pela doença nas Américas, com cerca de 30 mil mortes reportadas. Apesar da gravidade desse problema de saúde pública, inexistem terapias específicas que combatam efetivamente a Dengue e o conhecimento a respeito dos mecanismos imunológicos sistêmicos que controlam o desenvolvimento da infecção ainda é escarso. Uma vez que cerca de 40-80% das pessoas infectadas com o vírus da Dengue (DENV) são assintomáticas, sugere-se que o perfil imunológico (fatores intrínsecos) dos indivíduos infectados influencia significativamente o desenvolvimento e evolução das infeções pelo DENV. Nesse contexto, durante a fase da infecção aguda, os linfócitos T sofrem ativação e diferenciação acompanhadas de proliferação robusta. Porém, existem pacientes infectados que apresentam perda progressiva da resposta dos linfócitos T, um fenômeno denominado exaustão celular. Dentre as características dos linfócitos T exauridos, estão a regulação positiva e co-expressão de múltiplos receptores inibitórios, redução da produção de citocinas, diminuição da capacidade proliferativa e um perfil epigenético alterado (ex: desmetilação de loci dos receptores inibitórios). Dessa forma, a hipótese desse projeto é que o perfil sistêmico de exaustão dos linfócitos T, isto é a rede de interação de genes/proteínas associados ao mecanismo de exaustão influenciam a gravidade do fenótipo dos pacientes com Dengue, e que estes apresentam uma predisposição imune a exaustão celular. Dessa forma, o objetivo desse projeto é identificar novos mecanismos envolvidos na exaustão dos linfócitos T induzida por DENV. Assim, será avaliado o mecanismo de exaustão de pacientes com Dengue no sétimo e no décimo quarto dia após aparecimento de sintomas, bem como 6 meses após a infecção, através de fenotipagem multiparamétrica e análise da rede de citocinas séricas. Caracterizaremos o interactoma de genes e proteínas envolvidos nesse processo através das técnicas de RNAseq (do inglês, RNA sequencing) e espectrometria de massa (MS), que serão seguidas por ensaios de funcionais específicos para a validação dos achados obtidos através da análise de alta dimensão (RNAseq e MS). Além disso, realizaremos uma abordagem sistêmica e integrativa da relação do fenômeno de exaustão de células imunes de pacientes infectados com DENV e com outros flavivírus através da metanálise de dados de transcriptoma e proteoma previamente depositados no ArrayExpress e GEO (do inglês, Gene Expression Omnibus). Assim, caracterizarmos as redes de co-expressão gênica, definiremos as assinaturas imunogenéticas, vias de sinalização e redes de interações moleculares (interactoma) comuns e específicas envolvidas na resposta aos flavivírus. A combinação de uma abordagem experimental em larga escala com análises computacionais integrativas promoverá um estudo translacional e multidisciplinar que poderá identificar novos biomarcadores para o diagnóstico diferencial e desenvolvimento de terapias específicas que reduzam a mortalidade e a morbidade dos pacientes infectados. (AU)

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