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Análise sistêmica e integrativa dos mecanismos de exaustão dos linfócitos T de pacientes com COVID-19

Resumo

A atual pandemia da nova doença respiratória Coronavírus 2019 (COVID-19) configura um estado de emergência pública internacional. O vírus causador da doença é denominado síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e tem circulado por todo o mundo, desencadeando manifestações clínicas que variam de casos assintomáticos à síndrome respiratória aguda grave e à morte, principalmente dos indivíduos portadores de comorbidades (ex: hipertensão, diabetes e asma). Sugere-se, desse modo, a influência de fatores imunológicos e de outros fatores intrínsecos do hospedeiro no controle do desenvolvimento da doença. Enquanto isso, pacientes que desenvolvem o quadro grave da doença podem ir a óbito devido à intensa imunodesregulação. Contudo, o conhecimento a respeito dos mecanismos imunológicos sistêmicos que controlam a proteção contra o SARS-CoV-2 ainda é escasso e a resposta sistêmica dos linfócitos T CD4+, leucócitos efetores e reguladores do sistema imune, ainda permanece por ser caracterizada. A hipótese desse projeto é que os linfócitos T dos pacientes com COVID-19 tenham um perfil sistêmico de exaustão (definida por baixa função efetora associada a expressão elevada de receptores inibitórios). Em outras palavras, os linfócitos T dos pacientes que desenvolvem um fenótipo mais grave da doença possuem um aumento na rede de interação de genes/proteínas associado ao mecanismo de exaustão, influenciando a gravidade do fenótipo da doença. Assim, este projeto objetiva caracterizar os mecanismos da exaustão da resposta imune dos linfócitos T de pacientes infectados por SARS-Cov-2, com COVID-19 leve e grave. Realizaremos uma abordagem sistêmica e integrativa, investigando o transcriptoma dos linfócitos T CD4+ seguido por ensaios funcionais específicos de validação da triagem de alto rendimento (análise do transcriptoma). Além disso, realizaremos uma metanálise de dados previamente depositados no ArrayExpress e GEO (do inglês, Gene Expression Omnibus) para determinar as redes de co-expressão gênica que regulam sistemicamente a resposta imune ao SARS-CoV-2. Essa abordagem experimental em larga nos permitirá definir as assinaturas imunológicas, vias de sinalização e redes de co-expressão gênica e das interações moleculares (interactoma) e metabólicas (metaboloma) envolvidos na resposta imune contra SARS-CoV-2. Deste modo, promoverá um estudo translacional e multidisciplinar que poderá identificar biomarcadores para o diagnóstico diferencial. Esse fato abrirá caminhos para o desenvolvimento de novas terapias específicas que reduzam a mortalidade e a morbidade induzida pelo vírus. (AU)

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Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FRANCA, TABATA TAKAHASHI; AL-SBIEI, ASHRAF; BASHIR, GHADA; MOHAMED, YASSIR AWAD; SALGADO, RANIERI COELHO; BARREIROS, LUCILA AKUNE; DA SILVA NAPOLEAO, SARAH MARIA; WEBER, CRISTINA WORM; SEVERO FERREIRA, JANAIRA FERNANDES; ARANDA, CAROLINA SANCHEZ; et al. CD40L modulates transcriptional signatures of neutrophils in the bone marrow associated with development and trafficking. JCI INSIGHT, v. 6, n. 16, . (16/22158-3, 20/01688-0, 18/18886-9, 17/04187-9, 20/07069-0)
MOHAMED, KAWTHAR; RZYMSKI, PIOTR; ISLAM, MD SHAHIDUL; MAKUKU, RANGARIRAI; MUSHTAQ, AYESHA; KHAN, AMJAD; IVANOVSKA, MARIYA; MAKKA, SARA A.; HASHEM, FAREEDA; MARQUEZ, LEANDER; et al. OVID-19 vaccinations: The unknowns, challenges, and hope. Journal of Medical Virology, v. 94, n. 4, . (20/07069-0, 18/18886-9, 20/01688-0)
SALGADO, RANIERI COELHO; FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; DA SILVA NAPOLEAO, SARAH MARIA; FRANCA, TABATA TAKAHASHI; AKASHI, KAREN TIEMI; DE SOUZA PRADO, CAROLINE ALIANE; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; PLACA, DESIREE RODRIGUES; JANSEN-MARQUES, GABRIEL; et al. The network interplay of interferon and Toll-like receptor signaling pathways in the anti-Candida immune response. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, . (20/01688-0, 18/18886-9, 20/07069-0)
FREIRE, PAULA P.; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; BAIOCCHI, GABRIELA C.; SCHIMKE, LENA F.; FONSECA, DENNYSON L. M.; SALGADO, RANIERI C.; FILGUEIRAS, IGOR S.; NAPOLEAO, SARAH M. S.; PLACA, DESIREE R.; AKASHI, KAREN T.; et al. The relationship between cytokine and neutrophil gene network distinguishes SARS-CoV-2-infected patients by sex and age. JCI INSIGHT, v. 6, n. 10, . (20/09146-1, 20/01688-0, 17/05264-7, 13/50343-1, 20/07069-0, 20/07972-1)

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