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Caracterizão holística do mecanismo de exaustão dos linfócitos T em pacientes com Zika

Processo: 20/16246-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2021
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Otávio Cabral Marques
Beneficiário:Dennyson Leandro Mathias da Fonseca
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/18886-9 - Análise sistêmica e integrativa da resposta imune às infecções virais por Zika e Dengue, AP.JP
Assunto(s):Vírus Zika   Aedes aegypti   Linfócitos T   Expressão gênica   Interactoma   Pacientes   Convalescença   Saúde holística   Análise de sequência de RNA   Espectrometria de massas

Resumo

Anunciado como uma ameaça nos anos de 2015 e 2016, após um declínio em sua incidência nos anos subsequentes, o Vírus da Zika (ZIKV) vem, atualmente, aumentando seu número de casos globalmente. Sua dissemissão dar-se principalmente pelo mosquito vetor (Aedes aegypti). Esse vírus tem circulado por todo o mundo e desencadeia características clínicas comuns à outros arbovírus. O conhecimento a respeito dos mecanismos imunológicos sistêmicos quecontrolam o desenvolvimento das infeções causadas pelo ZIKV em humanos ainda é escasso. Por consequinte, inexistem terapias específicas eficazes que combatam essas doenças. Notavelmente, a maioria das pessoas infectadas por ZIKV são portadoras assintomáticas, sugerindo, desse modo, a influência de fatores imunológicos no controle do desenvolvimento dessas arboviroses. Até o momento, os poucos estudos que previamente caracterizaram a resposta imune sistêmica aos ZIKV, avaliaram apenas as células apresentadoras de antígenos, por serem elas as mais permissivas e principal rota de dispersão desses dois arbovírus ao longo do corpo. Porém, a função dos linfócitos T nesse contexto, permanece pouco esclarecida. A hipótese desse projeto é que os linfócitos dos pacientes que desenvolvem ZIKV têm uma predisposição imunológica ao fenômeno de exaustão celular, que é definida por baixa função efetora associada a expressão elevada de receptores inibitórios. Nesse contexto, o perfil sistêmico de exaustão dos linfócitos T, isto é, a rede de interação de genes/proteínas associados ao mecanismo de exaustão e suas relações com demais moléculas pertencentes a diferentes categorias ontogenéticas, influenciam a gravidade do fenótipo dos pacientes infectados com ZIKV. Sendo assim, o objetivo desse projeto é empregar uma abordagem holística para definirmos genes e proteínas envolvidos no mecanismo de exaustão de linfócitos T induzida por ZIKV em pacientes na fase convalescente da doença (no dia 7 e 14 após o início dos sintomas). Caracterizaremos o interactoma de genes e proteínas envolvidos nesse processo através das técnicas de RNA-Seq (do inglês, RNA sequencing) e espectrometria de massa (MS), que serão seguidas por ensaios de funcionais específicos para a validação dos achados obtidos através da análise de alta dimensão (RNA-Seq). A análise será realizada por meio da identificação de genes diferencialmente expressos em comparação aos indivíduos controle (sem infecção) do estudo. Além disso, realizaremos uma metanálise de dados previamente depositados no ArrayExpress eGEO (do inglês, Gene Expression Omnibus) para determinar as redes de co-expressão gênica que regulam sistemicamente a resposta imune ao ZIKV em comparação a outros arbovírus (ex. Dengue, Febre Amarela e Vírus do Nilo Ocidental). Portanto, este projeto promoverá um estudo multidisciplinar e translacional, combinando uma abordagem experimental em larga escala com uma análise integrativa e sistêmica computacional, que poderá identificar novos mecanismos imunopatológicos e biomarcadores para diagnóstico diferencial, abrindo caminhos para o desenvolvimento de terapias específicas que reduzirão morbidade e morbidade induzida por arbovírus. (AU)