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Caracterizão holística do mecanismo de exaustão dos linfócitos T em pacientes com Zika

Processo: 20/16246-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2021
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Otávio Cabral Marques
Beneficiário:Dennyson Leandro Mathias da Fonseca
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/18886-9 - Análise sistêmica e integrativa da resposta imune às infecções virais por Zika e Dengue, AP.JP
Assunto(s):Vírus Zika

Resumo

Anunciado como uma ameaça nos anos de 2015 e 2016, após um declínio em sua incidêncianos anos subsequentes , o vírus da Zika (ZIKV) vem, atualmente, aumentando seu número decasos globalmente . Sua dissemissão dar-se principalmente pelo mosquito vetor (Aedes aegypti).Esse vírus tem circulado por todo o mundo e desencadeia características clínicas comuns àoutros arbovírus. O conhecimento a respeito dos mecanismos imunológicos sistêmicos quecontrolam o desenvolvimento das infeções causadas pelo ZIKV em humanos ainda é escarso.Por consequinte, inexistem terapias específicas eficazes que combatam essas doenças.Notavelmente, a maioria das pessoas infectadas por ZIKV são portadoras assintomáticas,sugerindo, desse modo, a influência de fatores imunológicos no controle do desenvolvimentodessas arboviroses. Até o momento, os poucos estudos que previamente caracterizaram aresposta imune sistêmica aos ZIKV, avaliaram apenas as células apresentadoras de antígenos,por serem elas as mais permissivas e principal rota de dispersão desses dois arbovírus ao longodo corpo. Porém, a função dos linfócitos T nesse contexto, permanece pouco esclarecida. Ahipótese desse projeto é que os linfócitos dos pacientes que desenvolvem ZIKV têm umapredisposição imunológica ao fenômeno de exaustão celular, que é definida por baixa funçãoefetora associada a expressão elevada de receptores inibitórios. Nesse contexto, o perfilsistêmico de exaustão dos linfócitos T, isto é, a rede de interação de genes/proteínas associadosao mecanismo de exaustão e suas relações com demais moléculas pertencentes a diferentescategorias ontogenéticas, influenciam a gravidade do fenótipo dos pacientes infectados comZIKV. Sendo assim, o objetivo desse projeto é empregar uma abordagem holística paradefinirmos genes e proteínas envolvidos no mecanismo de exaustão de linfócitos T induzida porZIKV em pacientes na fase convalescente da doença (no dia 7 e 14 após o início dos sintomas).Caracterizaremos o interactoma de genes e proteínas envolvidos nesse processo através dastécnicas de RNA-Seq (do inglês, RNA sequencing) e espectrometria de massa (MS), que serãoseguidas por ensaios de funcionais específicos para a validação dos achados obtidos através daanálise de alta dimensão (RNA-Seq). A análise será realizada por meio da identificação de genesdiferencialmente expressos em comparação aos indivíduos controle (sem infecção) do estudo.Além disso, realizaremos uma metanálise de dados previamente depositados no ArrayExpress eGEO (do inglês, Gene Expression Omnibus) para determinar as redes de co-expressão gênicaque regulam sistemicamente a resposta imune ao ZIKV em comparação a outros arbovírus (exDengue, Febre amarela e Vírus do Nilo Ocidental). Portanto, este projeto promoverá um estudomultidisciplinar e translacional, combinando uma abordagem experimental em larga escala comuma análise integrativa e sistêmica computacional, que poderá identificar novos mecanismosimunopatológicos e biomarcadores para diagnóstico diferencial, abrindo caminhos para odesenvolvimento de terapias específicas que reduzirão morbidade e morbidade induzida porarbovírus. (AU)