Caracterização holística do mecanismo de exaustão dos linfócitos T em pacientes com Zika

• Processo: 20/16246-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Otávio Cabral Marques
• Beneficiário: Dennyson Leandro Mathias da Fonseca
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/18886-9 - Análise sistêmica e integrativa da resposta imune às infecções virais por Zika e Dengue, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/13356-0 - A análise de autoanticorpos ativadores de neutrófilos: uma perspectiva de trombose, BE.EP.DD
• Assunto(s): Vírus Zika Aedes aegypti Linfócitos T Expressão gênica Interactoma Pacientes Convalescença Saúde holística Análise de sequência de RNA Espectrometria de massas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Holistico | Integrativo | mecanismo de exaustão | Zika vírus | Imunologia Sistêmica

Resumo

Anunciado como uma ameaça nos anos de 2015 e 2016, após um declínio em sua incidência nos anos subsequentes, o Vírus da Zika (ZIKV) vem, atualmente, aumentando seu número de casos globalmente. Sua disseminação dá-se principalmente pelo mosquito vetor (Aedes aegypti). Esse vírus tem circulado por todo o mundo e desencadeia características clínicas comuns a outros arbovírus. O conhecimento a respeito dos mecanismos imunológicos sistêmicos que controlam o desenvolvimento das infeções causadas pelo ZIKV em humanos ainda é escasso. Por conseguinte, inexistem terapias específicas eficazes que combatam essas doenças. Notavelmente, a maioria das pessoas infectadas por ZIKV são portadoras assintomáticas, sugerindo, desse modo, a influência de fatores imunológicos no controle do desenvolvimento dessas arboviroses. Até o momento, os poucos estudos que previamente caracterizaram a resposta imune sistêmica aos ZIKV, avaliaram apenas as células apresentadoras de antígenos, por serem elas as mais permissivas e principal rota de dispersão desses dois arbovírus ao longo do corpo. Porém, a função dos linfócitos T nesse contexto, permanece pouco esclarecida. A hipótese desse projeto é que os linfócitos dos pacientes que desenvolvem ZIKV têm uma predisposição imunológica ao fenômeno de exaustão celular, que é definida por baixa função efetora associada a expressão elevada de receptores inibitórios. Nesse contexto, o perfil sistêmico de exaustão dos linfócitos T, isto é, a rede de interação de genes/proteínas associados ao mecanismo de exaustão e suas relações com demais moléculas pertencentes a diferentes categorias ontogenéticas, influenciam a gravidade do fenótipo dos pacientes infectados com ZIKV. Sendo assim, o objetivo desse projeto é empregar uma abordagem holística para definirmos genes e proteínas envolvidos no mecanismo de exaustão de linfócitos T induzida por ZIKV em pacientes na fase convalescente da doença (no dia 7 e 14 após o início dos sintomas). Caracterizaremos o interactoma de genes e proteínas envolvidos nesse processo através das técnicas de RNA-Seq (do inglês, RNA sequencing) e espectrometria de massa (MS), que serão seguidas por ensaios de funcionais específicos para a validação dos achados obtidos através da análise de alta dimensão (RNA-Seq). A análise será realizada por meio da identificação de genes diferencialmente expressos em comparação aos indivíduos controle (sem infecção) do estudo. Além disso, realizaremos uma metanálise de dados previamente depositados no ArrayExpress eGEO (do inglês, Gene Expression Omnibus) para determinar as redes de co-expressão gênica que regulam sistemicamente a resposta imune ao ZIKV em comparação a outros arbovírus (ex. Dengue, Febre Amarela e Vírus do Nilo Ocidental). Portanto, este projeto promoverá um estudo multidisciplinar e translacional, combinando uma abordagem experimental em larga escala com uma análise integrativa e sistêmica computacional, que poderá identificar novos mecanismos imunopatológicos e biomarcadores para diagnóstico diferencial, abrindo caminhos para o desenvolvimento de terapias específicas que reduzirão morbidade e morbidade induzida por arbovírus. (AU)

Publicações científicas

(12)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PRADO, CAROLINE ALIANE DE SOUZA; FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; SINGH, YOUVIKA; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; PLACA, DESIREE RODRIGUES; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; DANTAS-KOMATSU, RAQUEL COSTA SILVA; USUDA, JULIA N.; FREIRE, PAULA PACCIELLI; et al. Integrative systems immunology uncovers molecular networks of the cell cycle that stratify COVID-19 severity. Journal of Medical Virology, v. 95, n. 2, p. 18-pg., 2023-02-01. (20/11710-2, 20/09146-1, 20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0, 20/07972-1, 18/18886-9)

FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; VOJDANI, ELROY; HALPERT, GILAD; OSTRINSKI, YURI; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; PLACA, DESIREE RODRIGUES; FREIRE, PAULA P.; POUR, SHAHAB ZAKI; et al. Severe COVID-19 patients exhibit elevated levels of autoantibodies targeting cardiolipin and platelet glycoprotein with age: a systems biology approach. NPJ AGING, v. 9, n. 1, p. 14-pg., 2023-08-24. (20/11710-2, 20/09146-1, 20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0, 20/07972-1, 18/18886-9)

BASTOS, VICTOR; PACHECO, VINICIUS; RODRIGUES, ERIKA D. L.; MORAES, CASSIA N. S.; NOBILE, ADRIEL L.; FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; SOUZA, KAMILLA B. S.; DO VALE, FERNANDO Y. N.; FILGUEIRAS, IGOR S.; SCHIMKE, LENA F.; et al. Neuroimmunology of rabies: New insights into an ancient disease. Journal of Medical Virology, v. 95, n. 10, p. 17-pg., 2023-10-01. (23/07806-2, 18/18886-9, 20/16246-2)

CABRAL-MARQUES, OTAVIO; MOLL, GUIDO; CATAR, RUSAN; PREUSS, BEATE; BANKAMP, LUKAS; PECHER, ANN-CHRISTIN; HENES, JOERG; KLEIN, REINHILD; KAMALANATHAN, A. S.; AKBARZADEH, REZA; et al. Autoantibodies targeting G protein-coupled receptors: An evolving history in autoimmunity. Report of the 4th international symposium. AUTOIMMUNITY REVIEWS, v. 22, n. 5, p. 14-pg., 2023-03-14. (18/18886-9, 20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0, 20/07972-1, 20/05146-7, 19/14526-0)

SOTZNY, FRANZISKA; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; KEDOR, CLAUDIA; FREITAG, HELMA; WITTKE, KIRSTEN; BAUER, SANDRA; SEPULVEDA, NUNO; MATHIAS DA FONSECA, DENNYSON LEANDRO; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; et al. Dysregulated autoantibodies targeting vaso- and immunoregulatory receptors in Post COVID Syndrome correlate with symptom severity. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 13, p. 17-pg., 2022-09-27. (20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0, 18/18886-9, 20/11710-2, 20/07972-1)

PLACA, DESIREE RODRIGUES; FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; ZAKI POUR, SHAHAB; USUDA, JULIA NAKANISHI; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; PRADO, CAROLINE ALIANE DE SOUZA; SALGADO, RANIERI COELHO; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; FREIRE, PAULA PACCIELLI; et al. Immunological signatures unveiled by integrative systems vaccinology characterization of dengue vaccination trials and natural infection. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 15, p. 17-pg., 2024-02-20. (20/16246-2, 20/07069-0, 20/09146-1, 20/01688-0, 18/18886-9, 20/07972-1, 20/11710-2, 21/03675-5)

SILVA-SOUSA, THAYNA; USUDA, JULIA NAKANISHI; AL-ARAWE, NADA; FRIAS, FRANCISCA; HINTERSEHER, IRENE; CATAR, RUSAN; LUECHT, CHRISTIAN; RIESNER, KATARINA; HACKEL, ALEXANDER; SCHIMKE, LENA F.; et al. The global evolution and impact of systems biology and artificial intelligence in stem cell research and therapeutics development: a scoping review. Stem Cells, v. 42, n. 11, p. 16-pg., 2024-10-13. (20/16246-2, 20/07069-0, 23/07806-2, 20/01688-0, 18/18886-9)

USUDA, JULIA NAKANISHI; PLACA, DESIREE RODRIGUES; FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; CHAVES, VICTOR GABRIEL BASTOS; ADRI, ANNY SILVA; TORRENTES-CARVALHO, AMANDA; HIRATA, MARIO HIROYUKI; FREIRE, PAULA PACCIELLI; et al. Interferome signature dynamics during the anti-dengue immune response: a systems biology characterization. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 14, p. 16-pg., 2023-08-10. (20/16246-2, 20/11710-2, 23/03841-8, 18/18886-9, 21/03675-5)

BARRETO, MARINA DOS SANTOS; DA SILVA, BEATRIZ SOARES; SANTOS, RONALDY SANTANA; SILVA, DEISE MARIA REGO RODRIGUES; SILVA, ELOIA EMANUELLY DIAS; MOURA, PEDRO HENRIQUE MACEDO; DE SOUZA, JESSIANE BISPO; SANTANA, LUCAS ALVES DA MOTA; FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; et al. COVID-19 Vaccination and Serological Profile of a Brazilian University Population. LIFE-BASEL, v. 13, n. 9, p. 14-pg., 2023-09-01. (18/18886-9, 20/16246-2, 23/07806-2)

COUTO, PEDRO S.; AL-ARAWE, NADA; FILGUEIRAS, IGOR S.; FONSECA, DENNYSON L. M.; HINTERSEHER, IRENE; CATAR, RUSAN A.; CHINNADURAI, RAGHAVAN; BERSENEV, ALEXEY; CABRAL-MARQUES, OTAVIO; MOLL, GUIDO; et al. Systematic review and meta-analysis of cell therapy for COVID-19: global clinical trial landscape, published safety/efficacy outcomes, cell product manufacturing and clinical delivery. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 14, p. 24-pg., 2023-06-21. (18/18886-9, 20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0)

CABRAL-MARQUES, OTAVIO; HALPERT, GILAD; SCHIMKE, LENA F.; OSTRINSKI, YURI; VOJDANI, ARISTO; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; FREIRE, PAULA PACCIELLI; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; ZYSKIND, ISRAEL; LATTIN, MIRIAM T.; et al. Autoantibodies targeting GPCRs and RAS-related molecules associate with COVID-19 severity. NATURE COMMUNICATIONS, v. 13, n. 1, p. 12-pg., 2022-03-09. (20/07069-0, 18/18886-9, 20/16246-2, 20/11710-2, 20/07972-1, 20/09146-1, 20/01688-0)

FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; JAEPEL, MAJ; GYAMFI, MICHAEL ADU; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; BAIOCHI, GABRIELA CRISPIM; OSTRINSKI, YURI; HALPERT, GILAD; LAVI, YAEL BUBLIL; VOJDANI, ELROY; SILVA-SOUSA, THAYNA; et al. Dysregulated autoantibodies targeting AGTR1 are associated with the accumulation of COVID-19 symptoms. NPJ SYSTEMS BIOLOGY AND APPLICATIONS, v. 11, n. 1, p. 13-pg., 2025-01-13. (20/16246-2, 19/27139-5, 18/18886-9, 20/01688-0, 23/13356-0, 20/07972-1, 23/12268-0, 23/07806-2, 23/06086-6, 20/09146-1, 20/07069-0)