Participação da via de sinalização de NOD2/RIPK2 na fisiopatologia da psoríase

• Processo: 24/20897-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: José Carlos Farias Alves Filho
• Beneficiário: Micaely Lorrana Pereira Conceição
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Assunto(s): Células dendríticas Interleucina-17 Psoríase Imunofarmacologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células dendríticas | Eixo IL-23 | Il-17 | Nod2 | Psoríase | Ripk2 | Imunofarmacologia

Resumo

A psoríase é uma doença inflamatória sistêmica, afetando principalmente a pele, caracterizada pela hiperativação e elevada proliferação de queratinócitos, com aumento do infiltrado de células inflamatórias na pele. Apesar dos recentes avanços em relação a fisiopatologia e tratamento da doença, os mecanismos de desenvolvimento e cronificação da doença ainda permanecem pouco compreendidos. Com o objetivo de identificar novos alvos potencialmente envolvidos da fisiopatologia da psoríase, realizamos uma análise in sílico em um conjunto de dados públicos de transcriptômica de pele de pacientes com psoríase, comparando pele lesionada e não lesionada. Identificamos a via de sinalização de receptores semelhantes a NOD (NOD-like receptors) entre as principais vias diferencialmente expressas. Corroborando estes dados, também observamos uma expressão relativa diferencial de NOD2 e RIPK2 na pele lesionada e não lesionada de pacientes com psoríase. Estes achados vão ao encontro de estudos anteriores que demonstram que a sinalização do receptor NOD está aumentada na pele de pacientes com psoríase, incluindo o gene NOD2. Dados prévios dos nosso grupo demonstram que a ausência genética total de Ripk2 exacerba a inflamação na pele em modelo pré-clínico de psoríase induzido por imiquimode (IMQ), avaliados por espessura da pele, cortes histológicos e ensaios de bioluminescência. Curiosamente, através de análises de scRNAseq de bancos públicos de modelos pré-clínicos e clínicos de psoríase, identificamos a expressão de RIPK2 predominantemente em células dendríticas (DCs). Complementar a estes dados, células dendríticas derivadas de medula óssea (BMDCs) de camundongos geneticamente deficientes para Ripk2 apresentam um programa de maior ativação, com aumento da produção de IL-6, TNF-a, e moléculas de ativação como CD80 e CD86, em comparação com BMDCs oriundas de camundongos WT. Tomado em conjunto, nossos achados até agora demonstram que a ausência genética de Ripk2 engaja um programa de ativação em células dendríticas in vitro e exacerba a inflamação psoriasiforme através do aumento do eixo cutâneo IL-23/IL-17a. Todavia, os mecanismos pelo qual RIPK2 regula este eixo ainda permanece incompreendido. Portanto, nosso objetivo é investigar os mecanismos de imunorregulação da via de NOD2/RIPK2 na patogênese da psoríase.