ESTUDO DA CAPACIDADE DE INTERAÇÃO DE PEPTÍDEOS RECOMBINANTES PSEUDO-FOSFORILADOS COM A PLCg

• Processo: 25/05336-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Deborah Schechtman
• Beneficiário: Eloísa Hermann Moser
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/06982-6 - Caracterização e desenvolvimento de novos moduladores das vias da TrkA e PKMzeta na dor inflamatória e crônica, AP.TEM
• Assunto(s): Inibidores Sinalização Transdução de sinais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: inibidor | N-Sh2 | PLCg | Sinalização | TrkA | Sinalização celular

Resumo

Ainda que um alerta de extrema importância para a sobrevivência do organismo, a dor pode causar tamanha angústia que exige o uso de medicamentos para contê-la. Atualmente, os analgésicos disponíveis não apresentam a eficácia desejada, principalmente para a dor crônica, e possuem efeitos colaterais que afetam os usuários em diversas esferas, elucidando a necessidade de desenvolver novas estratégias para manejar a dor. Nesse sentido, o estudo das vias de sinalização intracelulares que propagam a dor destaca-se como alvo para se obter informações que possibilitem o desenvolvimento de novos fármacos. Dentre essas vias, o caminho do intermediário fosfolipase C gama (PLCg), mediado pela interação entre o fator de crescimento neural (NGF) e o receptor de tropomiosina quinase A (TrkA), evidencia-se relevante na sinalização da dor. Perante lesão tecidual, o NGF secretado por células inflamatórias se liga à TrkA de neurônios nociceptores, promovendo a autofosforilação desse receptor. Nesse contexto, as tirosinas fosforiladas da porção intracelular da TrkA agem como sítios de ancoragem de substratos, como a PLCg, que é ativada pela ação quinase do receptor induzindo uma cascata que resulta na ativação do canal de cátions receptor de potencial transitório vaniloide tipo 1 (TRPV1), incitando a propagação da dor pelo sistema nervoso. Diante do exposto, nosso laboratório desenvolveu um peptídeo baseado no sítio de ancoragem da PLCg na TrkA, o TAT-pQYP, que interage com o domínio N-SH2 da fosfolipase impedindo a ligação e a subsequente fosforilação/ativação dessa pelo receptor, de forma a inibir a sinalização iniciada pelo mesmo e, assim, reduzir a sensibilidade mecânica em ensaios animais. Em vista da atividade inibidora deste peptídeo, este projeto visa analisar, por ensaios de polarização, a afinidade de outros peptídeos (derivados do TAT-pQYP) pela PLCg e a viabilidade de produzi-los por expressão heteróloga. Tais peptídeos serão desenvolvidos a partir da substituição do resíduo de tirosina fosforilado por um resíduo de ácido glutâmico ou de fenilalanina, sendo, então, designados QEP e QFP, respectivamente. Assim, verificar-se-á a viabilidade do uso de peptídeos de menor complexidade e custo em estudos voltados para a terapêutica da dor e determinar-se-á as potencialidades inibidoras de peptídeos menores com resíduos fosfomiméticos, para que esses possam, possivelmente, assistir na concepção de analgésicos mais eficientes. (AU)