Efeitos do Receptor de Estrogênio Alfa no Fígado sobre a modulação da Autofagia e Resistência à Insulina em modelos de MASH e MASLD

• Processo: 25/07441-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: João Paulo Gabriel Camporez
• Beneficiário: Felipe Nunes de Camargo
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Autofagia Fígado gorduroso Estradiol Resistência à insulina Metabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autofagia | Esteatohepatite | Esteatose Hepática | estradiol | Receptor de Estrogênio Alpha | resistência a insulina | Metabolismo

Resumo

O consumo de uma dieta rica em gorduras contribui amplamente para o desenvolvimento da síndrome metabólica, que inclui dislipidemia aterogênica, hipertensão arterial, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2. O desenvolvimento da resistência à insulina, frequentemente associado à obesidade, é considerado o fator central desta síndrome. Estudos indicam que essas complicações metabólicas são menos prevalentes em mulheres jovens do que em homens da mesma faixa etária ou em mulheres na pós-menopausa. Mecanismos como o acúmulo ectópico de lipídios, disfunção mitocondrial, inflamação e estresse do retículo endoplasmático são reconhecidos como causas da resistência à insulina. Outra complicação é a Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica (MASLD), que pode evoluir para a Esteatohepatite Associada à Disfunção Metabólica (MASH), caracterizada por esteatose macro e/ou microvesicular, inflamação, balonização hepatocelular, fibrose e corpúsculos de Mallory. Estudos mostraram que o estradiol, o mais potente estrogênio, é crucial para a homeostase glicêmica, provavelmente por meio da isoforma alfa de seu receptor (ER¿). Durante a menopausa, a redução do estrogênio está associada ao aumento da gordura visceral e às disfunções metabólicas, como resistência à insulina e doenças cardiovasculares. Fenômeno semelhante ocorre em roedores fêmeas submetidos à ovariectomia, revertido com tratamento hormonal. Outro fator relevante no metabolismo é a autofagia, processo conservado ao longo da evolução que recicla componentes celulares para manter a homeostase. No fígado, sua desregulação leva ao acúmulo de triglicérides hepáticos e ao desenvolvimento de esteatose, condição associada à resistência à insulina. Sendo o fígado central no controle metabólico, este projeto objetiva investigar (in vivo) a função do receptor de estrogênio alfa (ER¿) no metabolismo hepático em modelos de MASLD e MASH, utilizando animais com deleção específica do ER¿ no fígado, por meio do sistema Cre-Lox.