Arquitetura genética de diferentes transtornos em casos familiais: um estudo multi-ômico de autismo, transtorno bipolar e esquizofrenia.

• Processo: 24/21129-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Claudia Ismania Samogy Costa
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Transtorno autístico Genômica Esquizofrenia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: autism | BGE sequencing | Bipolar disorder | cross-disorders | Genomics | Schizophrenia | Genômica de Transtornos Neuropsiquiátricos

Resumo

Transtornos neuropsiquiátricos, incluindo o transtorno do espectro autista (TEA), esquizofrenia (SCZ) e transtorno bipolar (TB), são condições complexas que compartilham características fenotípicas e genéticas, sugerindo uma etiologia sobreposta. Variações no número de cópias (CNVs), SNPs comuns e variantes raras contribuem para o risco cruzado entre esses transtornos ao impactar genes envolvidos em vias como aquelas relacionadas à função sináptica, canais de cálcio e sinalização de receptores de GABA. A principal hipótese deste projeto é que TEA, SCZ e TB compartilham fatores genéticos de risco que sensibilizam o desenvolvimento e funcionamento do sistema nervoso central (SNC), enquanto variantes genéticas adicionais atuam como modificadores, determinando o desfecho fenotípico de cada indivíduo. Notavelmente, famílias multiplex com indivíduos afetados por TEA e parentes com SCZ ou TB oferecem uma oportunidade única para explorar mecanismos genéticos sobrepostos e modificadores específicos de cada transtorno dentro de um mesmo contexto genético compartilhado.Este estudo tem como objetivo investigar o papel de variantes genéticas de novo, raras e comuns na manifestação dessas condições neuropsiquiátricas em famílias multiplex. Pretendemos estudar no mínimo 50 famílias (até 70), totalizando 300 indivíduos (incluindo afetados e não afetados), com pelo menos um probando com TEA e um parente de primeiro ou segundo grau com SCZ ou TB, além de parentes saudáveis. Nossa estratégia combina o sequenciamento Blended Genome Exome (BGE) com ensaios de triagem CRISPR e sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-Seq) para identificar genes candidatos e vias biológicas potenciais, bem como para avaliar o impacto funcional de genes e variantes já associados, por meio de dados transcriptômicos. O sequenciamento BGE pode capturar múltiplos tipos de variação genética - desde mutações pontuais raras e comuns até CNVs - em um único experimento, com redução de custo geral, enquanto os ensaios de triagem CRISPR permitem testar múltiplos genes de risco (e suas combinações) em paralelo. Esperamos estabelecer uma amostra bem definida clinicamente e identificar tanto genes candidatos e vias biológicas compartilhadas quanto específicas de cada transtorno, que podem atuar, respectivamente, como sensibilizadores do SNC e modificadores dos transtornos. Além disso, selecionando genes/variantes conhecidas associadas de cada grupo (TEA exclusivamente, SCZ/TB exclusivamente e genes compartilhados), utilizaremos ensaios de triagem CRISPR para gerar neurônios mutantes de múltiplos hits contendo diferentes combinações de genes sensibilizadores e modificadores. Um conjunto de neurônios conterá combinações de mutações em genes de risco compartilhados (sensibilizadores) juntamente com genes de risco específicos de TEA (modificadores), enquanto o outro conjunto combinará os mesmos genes sensibilizadores com modificadores específicos de SCZ/TB. Em seguida, será realizado o scRNA-Seq para avaliar como os perfis transcricionais dos neurônios podem divergir em resposta a esses modificadores específicos de cada transtorno, apesar das mutações sensibilizadoras compartilhadas. Compreender esses fatores genéticos pode ajudar a refinar os diagnósticos, melhorar o aconselhamento genético, identificar vias convergentes e avançar em estratégias de tratamento personalizadas.