Papel de modificações de histonas na progressão do melanoma e sua associação com o estresse oxidativo

• Processo: 24/20461-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Beneficiário: Gabrielle do Nascimento Sividanes
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Epigenômica Estresse oxidativo Histonas Melanoma Biologia tumoral
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epigenética | Estresse oxidativo | histonas | melanoma | Biologia do câncer

Resumo

O melanoma é um tumor originado dos melanócitos e é caracterizado por sua agressividade, letalidade e alta capacidade metastática. Sua alta plasticidade, capacidade de proliferação e adaptação representam um desafio no tratamento desta doença. Tanto a transformação maligna como a heterogeneidade tumoral são resultado do acúmulo de mutações e modificações epigenéticas que culminam na expressão alterada de proteínas que controlam a divisão, ciclo e diferenciação celular. Os mecanismos epigenéticos mais estudados são a metilação de DNA e modificações pós-traducionais de histonas (MPTs). Além de seu papel no empacotamento do DNA, as histonas atuam ativamente na regulação da expressão gênica, replicação e reparo do DNA via MPTs em suas porções N-terminais. As MPTs de histonas são altamente dinâmicas, de modo que grupamentos químicos podem ser adicionados ou removidos por ação de enzimas específicas. As MPTs de histonas mais estudadas em histonas são a acetilação e metilação de lisinas, e as enzimas responsáveis por adicionar esses grupamentos são respectivamente HATs (acetiltransferases de histonas) e KMTs (lisina metiltransferases). Já a remoção destas moléculas é realizada por HDACs (desacetilases de histonas) e KDMs (lisina desmetilases de histonas). Essas enzimas apresentam frequentemente expressão desregulada em tumores, resultando em alterações na conformação da cromatina e, consequentemente, na expressão gênica. No modelo murino de progressão do melanoma desenvolvido no laboratório, foram encontradas assinatura de malignidade (associado com a diminuição das marcas H4K5ac e H4K8ac), transição epitélio mesênquima (associado com a diminuição das marcas H4K20me2 e H4K20me3) e metástase (associado com a diminuição das marcas H3K36me2 e H3K36). Contudo, ainda não se sabe quais genes são regulados por estas alterações epigenéticas e qual o papel destas MPTs na progressão do melanoma. Inibidores de enzimas modificadoras de histonas são promissores na terapia epigenética contra o câncer. Apesar de medicamentos como Vorinostat (inibidor de HDAC) já ser utilizado no tratamento de alguns tipos de tumores, a inibição destas enzimas tem se mostrado insuficiente como monoterapia. Dados mostram que o efeito antitumoral destes compostos está associado ao dano ao DNA ocasionado pelo aumento do estresse oxidativo. Uma característica intrínseca dos tumores é a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs) em excesso. Este fenômeno ocorre pelo alto metabolismo mitocondrial, necessário para sustentar a alta taxa de proliferação e gerar sinalização redox aberrante, que é em parte responsável pelo fenótipo tumoral. Contudo as EROs podem causar danos pela reação com proteínas, DNA e membranas, levando à morte celular. Em resposta ao estresse, as células tumorais aumentam a expressão de enzimas antioxidantes. A regulação da defesa antioxidante está associada com a resistência a quimioterápicos que atuam aumentando o estresse oxidativo. Através de estudos anteriores, nosso grupo de pesquisa identificou que algumas MPTs de histonas estão relacionadas com as características de malignidade, transição epitélio mesênquima e metástase no modelo celular murino de progressão do melanoma estabelecido pelo laboratório. Também foi detectado que, além do estresse oxidativo ser essencial para a transformação maligna de melanócitos em nosso modelo de estudo, as enzimas antioxidantes NQO1 e do sistema Prx-Trx-TrxR apresentam alteração em sua expressão ao longo da progressão tumoral. Deste modo, os objetivos deste trabalho são avaliar o papel das marcas epigenéticas estudadas na progressão maligna do nosso modelo de melanoma murino. Bem como combinar terapia epigenética com inibição de enzimas antioxidantes e avaliar o efeito do tratamento in vitro (em células murinas e humanas) e in vivo. E com isso, estudar a relação entre epigenética e estresse oxidativo no melanoma visando explorar novas alternativas terapêuticas para a doença.