Avaliação estrutural e funcional dos efeitos de bloqueadores do glicossomo em Leishmania (Leishmania) amazonensis e Leishmania (Leishmania) infantum

• Processo: 25/00260-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Beatriz Simonsen Stolf
• Beneficiário: Juliana Mendes Sousa
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Alvo terapêutico Leishmaniose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvos terapeuticos | Glicossomo | Leishmanioses | novos tratamentos | Pex5-Pex14 | Desenvolvimento de novos fármacos

Resumo

As leishmanioses são um grupo de doenças negligenciadas endêmicas em 97 países, com incidência anual aproximada de 1,5 milhões de casos para a manifestação cutânea e 300 mil para a visceral. Representam, no Brasil, um grave problema de saúde pública, com terapias atuais frequentemente ineficazes, tóxicas e de difícil administração, evidenciando a necessidade de busca de novos alvos terapêuticos. Os glicossomos são organelas de protozoários da família Trypanosomatidae que abrigam a maior parte das enzimas da via glicolítica e de outras vias metabólicas, as quais são produzidas no citoplasma e transportadas ao glicossomo com auxílio de proteínas PEX, sendo a ligação de PEX5-PEX14 essencial para esse transporte. Estudos recentes desenvolveram um modelo de farmacóforo 3D que simula essa interação e resultaram na síntese de compostos capazes de bloquear a ligação PEX5-PEX14. Ensaios in vitro com promastigotas de L. (L.) amazonensis e L. (L.) infantum, e com amastigotas intracelulares de L. (L.) amazonensis (dados ainda não publicados) revelaram quatro compostos capazes de significativa redução da viabilidade parasitária e índices de seletividade favoráveis em relação a duas linhagens de células de mamíferos. Neste projeto pretendemos avaliar a atividade leishmanicida destes compostos em modelo in vivo de infecção com Leishmania (Leishmania) amazonensis e Leishmania (Leishmania) infantum. Além disso, investigaremos alterações ultraestruturais e funcionais nos parasitos relacionadas ao mecanismo de ação proposto tais como impacto no metabolismo energético (níveis de ATP) e na compartimentalização enzimática no glicossomo. Os resultados podem contribuir para o desenvolvimento de terapias mais seguras e eficazes para as formas cutânea e visceral da leishmaniose, atendendo a uma necessidade crítica em países endêmicos como o Brasil.