Desenvolvimento de uma plataforma de alto rendimento (HTS) para identificação de inibidores das enzimas RSH de patógenos bacterianos.

• Processo: 25/15374-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Shaker Chuck Farah
• Beneficiário: Jessica Emi Takarada
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/10577-0 - Centro de Pesquisa em Biologia de Bactérias e Bacteriófagos (CEPID B3), AP.CEPID
• Assunto(s): Descoberta de drogas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: descoberta de fármacos | inibidores enzimas RSH | Patógenos bacterianos | plataforma de alto rendimento | Inibição de crescimento bacteriano

Resumo

A resistência bacteriana representa uma crescente ameaça à saúde global e é um dos principais fatores da atual crise dos antimicrobianos. Uma estratégia promissora para enfrentar esse problema é o direcionamento da resposta de estringente, um mecanismo conservado de adaptação ao estresse mediado pelos nucleotídeos alarmones (p)ppGpp. Esses nucleotídeos são sintetizados por enzimas homólogas RSH e regulam processos essenciais como expressão gênica, virulência e resistência antimicrobiana. Dessa forma, a identificação de inibidores da síntese de (p)ppGpp surge como uma abordagem inovadora para enfraquecer os mecanismos de defesa bacterianos e restaurar a eficácia de antibióticos convencionais.Neste projeto, propomos o estabelecimento de uma plataforma para a identificação de inibidores das enzimas RSH em diferentes espécies bacterianas patogênicas, com início em Klebsiella pneumoniae (KP), um dos principais agentes causadores de infecções resistentes a antibióticos no mundo. A plataforma será utilizada para triagens de bibliotecas químicas diversas, com o objetivo de identificar novos compostos ativos. Posteriormente, serão realizados ensaios bioquímicos confirmatórios e estudos baseados em modelagem estrutural para o desenho racional de fármacos, visando a identificação de compostos líderes capazes de inibir seletivamente a atividade das enzimas RSH. O projeto também busca estabelecer uma rotina de triagem de alto rendimento (HTS), consolidando uma base tecnológica para futuras campanhas de descoberta de fármacos contra a resistência bacteriana. (AU)