Melhoramento da produção de ácido clavulânico através da obtenção de mutantes de Streptomyces clavuligerus

• Processo: 04/00224-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2004
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2008
• Área de conhecimento: Engenharias - Engenharia Química - Processos Industriais de Engenharia Química
• Pesquisador responsável: Carlos Osamu Hokka
• Beneficiário: Isara Lourdes Cruz Hernández
• Instituição Sede: Centro de Ciências Exatas e de Tecnologia (CCET). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 05/55079-4 - Produção e purificação de ácido clavulânico, cefamicina C e outros metabolitos bioativos de Streptomyces, AP.TEM
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acido Clavulanico | Batelada Alimentada | Biorreatores | Metabolismo Secundario | Streptomyces | Streptomyces Clavuligerus

Resumo

O ácido clavulânico é um poderoso inibidor de β-lactamases produzidas por bactérias resistentes a penicilinas e cefalosporinas. Esse ácido é produzido industrialmente através de cultivos submersos de Streptomyces clavuligerus, em meios complexos cujas fontes de carbono e energia, e de nitrogênio são supridas por matérias primas de baixo custo que propiciam altas produtividades. O ácido clavulânico mostra uma grande afinidade por proteínas que se ligam a derivados da penicilina e isto facilita que freqüentemente seja utilizado em combinação com penicilinas semi-sintéticas, sendo a combinação com a amoxicilina a mais comercializada gerando 1,3 bilhões de dólares em vendas em 1995. A maioria dos trabalhos disponíveis na literatura sobre o processo de obtenção de ácido clavulânico referem-se essencialmente a investigações da rota biossintética do composto e sua regulação metabólica, havendo poucos estudos visando melhorias do processo já seja pela obtenção de mutantes ou pelo desenvolvimento e teste de novos meios de cultura sintéticos ou semi-sintéticos. Além disso, seu processo de obtenção industrial é pouco documentado na literatura, sendo uma premissa importante o conhecimento e melhoramento de seu processo de produção. Considerando estes e outros aspectos, o presente projeto visa o aumento da produção de ácido clavulânico através do melhoramento genético da linhagem Streptomyces clavuligerus. Para isso pretende-se cumprir dois objetivos principais: 1. obter mutantes de Streptomyces clavuligerus ATCC 27064 através da mutagênesis de esporos por luz ultravioleta (UV) e selecionar o melhor produtor de AC. 2. Cultivar o mutante selecionado para produção de ácido clavulânico em bioreatores. Por fim, com o desenvolvimento do projeto proposto espera-se entre outros os seguintes resultados fundamentais: 1. desenvolver tecnologia do processo de produção de ácido clavulânico com linhagem melhorada geneticamente obtendo-se títulos maiores que 1,5 g/litro de AC em menos de 80 h, o que possibilitará estudo de viabilidade econômica para exploração comercial. 2. Estabelecer tecnologia para separação e purificação de AC, estudos estes em pleno desenvolvimento no DEQ/UFSCar, e 3. Desenvolver estudos de otimização do meio de cultivo, complexo e semi-sintético, procurando-se adequar um meio para cada linhagem melhorada obtida. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SOUSA, C. P.; CRUZ-HERNANDEZ, I. L.; BAPTISTA-NETO, A.; TEODORO, J. C.; CERRI, M.; ORTIZ, S. C. A.; FREITAS, T. L.; ARAUJO, M. L. G. C.; BADINO, A. C.; HOKKA, C. O.; et al. Challenges attending upon studies on clavulanic acid production. CURRENT RESEARCH TOPICS IN APPLIED MICROBIOLOGY AND MICROBIAL BIOTECHNOLOGY, v. N/A, p. 2-pg., 2009-01-01. (05/55079-4, 04/00224-7, 02/00189-1, 03/11722-5)