Estudos cristalográficos de receptores de hormônios tireoideanos e suas interações com ligantes

• Processo: 02/13577-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2003
• Data de Término da vigência: 02 de março de 2004
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Igor Polikarpov
• Beneficiário: Ricardo Aparicio
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 99/03387-4 - Estudos estruturais de proteínas usando luz síncrotron, AP.TEM
• Assunto(s): Cristalografia de proteínas Radiação síncrotron Receptores citoplasmáticos e nucleares Biologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biologia Molecular Estrutural | Cristalografia De Proteinas | Luz Sincrotron | Receptor Nuclear

Resumo

Os hormônios tireoidianos T3 e T4 regulam um grande número de funções celulares. Os receptores de hormônios tireoideanos (TR) pertencem à superfamília de receptores nucleares. Notadamente, a ação de 20% a 30% dos fármacos disponíveis atualmente baseia-se na atuação sobre os receptores nucleares. Os TRs são proteínas modulares, com três domínios principais: o amino-terminal, o DBD (DNA-binding domain) e o LBD (ligand-binding domain). A ação diferenciada exibida pelos hormônios tereoideanos dá-se através de interação específica com as isoformas de receptores preferencialmente expressas nos diferentes tecidos. Estruturas cristalográficas de receptores na forma apo e holo são o pré-requisito necessário para entender o seu mecanismo de ação em detalhes atômicos. Este projeto tem por objetivo determinar, através de difração de Raios X, as estruturas do TRa LBD humano sem ligante e em complexos com T3, T4 e o agonista seletivo GCN-1, que serão analisadas e comparadas às estruturas de receptores já conhecidas, o que é de fundamental importância para entender a interação entre os ligantes e a isoforma a do receptor. É importante ressaltar que esta é uma meta com imediato impacto no desenho racional de agonistas ou antagonistas hormonais, com vínculos estreitos com os interesses da indústria farmacêutica e do setor produtivo. (AU)