Estudo de mecanismos adicionais a quimera pml/rara que atuem como promotores da leucemogênese em animais transgênicos pml/rara

• Processo: 98/02858-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 02 de julho de 1998
• Data de Término da vigência: 01 de julho de 2000
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Eduardo Magalhães Rego
• Pesquisador Anfitrião: Pier Paolo Pandolfi
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos
• Assunto(s): Hematopoese Receptores do ácido retinoico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Animais Transgenicos | Hematopoese | Leucemogenese | Pml | Receptores Do Acido Retinoico

Resumo

A leucemia promielocítica aguda (LPA) está associada com trans-locações cromossômicas recíprocas envolvendo o locus do receptor α do ácido retinóico (RARα) no cromossomo 17. Na maioria dos casos, o RARα funde-se ao gene da leucemia promielocítica (PML) situado no cromossomo 15. Os genes resultantes desta trans-locação são o PML/RARα e o RARα/PML, os quais determinam a síntese das respectivas proteínas quimeras. Animais transgênicos nos quais a proteína PML/RARα é expressa especificamente pela linhagem mielóide, desenvolvem distúrbios da hematopoese semelhantes a doenças mieloproliferativas. Após 12 a 14 meses do nascimento, aproximadamente 10% destes animais apresenta um quadro de leucemia aguda caracterizado pelo acúmulo de células semelhantes à promielócitos na medula óssea, baço, fígado e linfonodos. Estas células são capazes de diferenciar-se sob o estímulo do ácido retinóico, a semelhança da LPA. É possível que a quimera PML/RARα contribua para a leucemogênese atuando como uma proteína dominante negativa sobre a via fisiológica dos receptores do ácido retinóico, importantes para a diferenciação mielóide. Ademais, esta proteína possivelmente interfira de maneira semelhante com a proteína PML normal, cuja função é desconhecida. Entretanto a longa fase pré-leucêmica e a reduzida incidência da fase de leucemia aguda observadas nos animais transgênicos PML/RARα sugerem que a formação da quimera PML/RARα é uma condição necessária, porém não suficiente para a leucemogênese da LPA. Assim, é provável que outros mecanismos mutagênicos atuem na promoção desta forma de leucemia mielóide. O objetivo do presente projeto é identificar e caracterizar estes eventos adicionais. (AU)