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Caracterização das interações da proteína príon celular com o seu provável receptor e com a laminina

Processo: 97/06832-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 1997
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2000
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Ricardo Renzo Brentani
Beneficiário:Adriana Frohlich Mercadante
Instituição-sede: Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer (ILPC). São Paulo , SP, Brasil

Resumo

Prions são definidos como partículas protéicas infecciosas compostas, quase que exclusivamente, por uma isoforma anormal da proteína prion celular (PrPc), conhecida como prion scrapie (PrPsc). O envolvimento dessas partículas na etiologia de doenças neurodegenerativas, tanto em homens como em animais, já está bem determinado. Acredita-se que o PrPsc seja sintetizado através de modificações pós traducionais (mudanças conformacionais) que ocorreriam no PrPc, provavelmente em compartimentos celulares denominados de endossomos. Alguns trabalhos na literatura vêm sugerindo a existência de uma molécula, provavelmente um receptor, capaz de interagir com o prion e promover sua intemalização, bem como a conversão entre PrPc e PrPsc. Nosso grupo, interessado nessa molécula, decidiu investigá-la. Assim, através da teoria da hidropaticidade complementar dos aminoácidos, deduzimos um peptídeo hipotético que mimetizaria o sítio de ligação de um provável receptor ao PrPc. O soro contra esse peptídeo reconhece uma proteína de 66 kDa, de superfície, que é capaz de se ligar ao PrPc in vitro e in vivo. Além disso, esse mesmo soro e o peptídeo usado na sua produção são capazes de bloquear, in vivo, os efeitos neurotóxicos mediados por um peptídeo de prion. Não resta dúvida de que muitas questões sobre essa proteína receptora, bem como sua interação com o PrPc ainda precisam ser elucidadas. Trabalhos anteriores, através da expressão de proteínas mutantes, foram capazes de revelar o envolvimento de certas regiões do PrPc com outras proteínas e também com o PrPsc. O conhecimento da região do PrPc responsável pela sua ligação ao provável receptor poderá ser útil para uma melhor caracterização dessa molécula que estamos caracterizando e também fornecerá mais informações sobre a proteína prion, cujo papel fisiológico é ainda desconhecido. Assim, um dos objetivos desse projeto é o de mapear, através da construção de mutantes, a região do PrPc que se liga ao receptor. Outro ponto que se decidiu investigar nesse projeto foi o da interação entre PrPc e laminina. Vários estudos indicam o envolvimento dessa proteína de matriz com o processo de formação de placas amilóides. Alguns trabalhos mostraram uma ligação específica entre a proteína precursora de amilóide (APP) e a laminina e sugeriram que essa interação é capaz de induzir a formação de processos celulares em células de origem nervosa. Resultados obtidos em nosso laboratório indicam que existe uma interação específica entre PrPc e laminina. Assim, também com o auxílio de PrPc mutantes, pretende-se mapear o sítio de ligação dessa molécula a laminina e, inversamente, através da produção de fragmentos de laminina, deseja-se identificar a região com a qual ela se liga ao PrPc. Esse mapeamento será útil para um melhor entendimento do processo de formação de placas amilóides e também poderá fornecer pistas sobre uma provável função fisiológica para o PrPc. (AU)

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