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Estudo da mutação da STAT5B em Criciúma-Santa Catarina: frequência e caracterização fenotípica de indivíduos heterozigotos

Texto completo
Autor(es):
Renata da Cunha Scalco
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Imprenta: São Paulo.
Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina
Data de defesa:
Membros da banca:
Alexander Augusto de Lima Jorge; Milena Gurgel Teles Bezerra; Andrea Glezer; Magnus Régios Dias da Silva
Orientador: Alexander Augusto de Lima Jorge
Resumo

Mutações inativadoras em homozigose no gene do transdutor de sinal e ativador de transcrição 5B (STAT5B) causam insensibilidade ao hormônio de crescimento associada a disfunção imunológica grave que se manifesta na forma de infecções exacerbadas e de repetição, pneumonia intersticial linfocítica e outros eventos autoimunes. A caracterização do fenótipo destas mutações em heterozigose não foi realizada previamente. Dois pacientes descritos com mutação em homozigose na STAT5B (c.424_427del / p.L142RfsX19) são irmãos brasileiros naturais de Criciúma - Santa Catarina, sem consanguinidade conhecida na família. Houve também o relato de dois outros casos semelhantes na cidade, já falecidos, sugerindo que mutações na STAT5B pudessem ser relativamente frequentes nesta região. Os objetivos deste estudo foram investigar a frequência da mutação c.424_427del da STAT5B na população de Criciúma, avaliar a existência de efeito fundador e caracterizar o efeito da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose sobre o fenótipo antropométrico e hormonal. Para investigar a frequência desta mutação em Criciúma, 1192 indivíduos da população foram genotipados. Foram identificados sete indivíduos heterozigotos, caracterizando uma frequência alélica mínima de 0,29% (intervalo de confiança 95%: 0,08 a 0,5%), significativamente mais alta que a frequência de outras variantes patogênicas da STAT5B descritas em bases de dados públicas. Utilizando-se o equilíbrio de Hardy-Weinberg, foi possível estimar a incidência de casos de homozigotos para o alelo mutado em um a cada 40 anos. No entanto, utilizando-se a maior frequência possível de acordo com o intervalo de confiança, esta incidência poderia atingir um a cada 13 anos. Além disso, foram estudados os pais dos dois casos relatados como semelhantes aos pacientes homozigotos para mutações na STAT5B e estes pais eram portadores da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose. Para avaliar o efeito fundador, foram analisados dois marcadores próximos à mutação c.424_427del da STAT5B nos pacientes homozigotos para a mesma, em 33 indivíduos heterozigotos de sete famílias independentes e em 53 indivíduos controles. O mesmo haplótipo estava presente nos pacientes homozigotos para a mutação e em todos os heterozigotos, enquanto em apenas 9,4% dos controles (p < 0,001), apontando a probabilidade de que a mutação c.424_427del nas diferentes famílias tenha sido herdada de um antepassado em comum. Para avaliar o efeito da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose, foram comparados em conjunto os 33 indivíduos heterozigotos e os 38 familiares não portadores em relação à altura e a alguns exames laboratoriais (gerais e hormonais). Os indivíduos heterozigotos foram significativamente mais baixos, com uma redução na altura de 0,6 desvios-padrão (p= 0,006). Também apresentaram redução significativa dos desvios-padrão de fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-1) e da proteína 3 de ligação a fator de crescimento insulina-símile (IGFBP-3), sem alteração em outros exames. Esses achados mostram que as mutações na STAT5B em heterozigose causam um impacto negativo significativo na altura, mais leve que o visto em pacientes com mutações em homozigose, com altura dentro da variação normal. Esse resultado favorece a hipótese de que variantes patogênicas raras em heterozigose contribuem para a variabilidade da altura normal (AU)

Processo FAPESP: 11/15078-0 - Estudo do fenótipo associado à mutação p.L142fsX161 da STAT5B em heterozigose
Beneficiário:Renata da Cunha Scalco Tirapeli
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto