Planejamento de inibidores da enzima cruzaína candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas

Autor(es)

Ivaní Pauli

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Carlos.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Física de São Carlos (IFSC/BT)
• Data de defesa: 2016-08-10

Membros da banca

Adriano Defini Andricopulo; Fábio Cardoso Cruz; Javier Alcides Ellena; Marco Edilson Freire de Lima; Norberto Peporine Lopes

• Orientador: Adriano Defini Andricopulo

Resumo

A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada de alta prioridade nos programas de pesquisa e desenvolvimento da Organização Mundial da Saúde. Grave problema de saúde pública, é uma das maiores causas de desordens cardíacas em vários países da América Latina. A inexistência de um tratamento satisfatório faz urgente a busca por novas alternativas terapêuticas. Nesse contexto, o objetivo dessa tese de doutorado foi o desenvolvimento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, alvo molecular validado para a doença de Chagas, utilizando de forma integrada várias estratégias experimentais e computacionais de química medicinal e planejamento de fármacos. Duas classes de inibidores foram utilizadas como compostos líderes: derivados benzimidazólicos e imídicos. Diversas etapas de planejamento, síntese química e avaliação biológica foram realizadas de forma iterativa até que a otimização da potência dos compostos fosse alcançada. Modificações em diversas regiões de cada composto líder foram exploradas, levando ao entendimento de requerimentos de SAR essenciais para a inibição enzimática. O mecanismo de inibição de novas séries de compostos foi determinado. Estudos preliminares de toxicidade, em linhagens celulares e in vivo, mostraram que os compostos apresentam um perfil seguro. Por meio da realização de um estágio de doutorado sanduíche no departamento de metabolismo de fármacos e farmacocinética da empresa farmacêutica norte-america AbbVie, foi realizada a determinação de parâmetros farmacocinéticos dos compostos investigados. Além disso, foi possível a utilização de uma metodologia recentemente implementada na empresa, com foco na otimização de múltiplos parâmetros de um composto teste. Este método foi utilizado para a identificação de candidatos a novos fármacos com um equilíbrio favorável entre potência e parâmetros farmacocinéticos, que são absolutamente essenciais para o desenvolvimento de um novo fármaco eficaz e seguro. Por fim, foi criada uma estratégia mais racional e efetiva para a triagem de candidatos a novos antichagásicos, que apresentem uma combinação otimizada de potência e propriedades de ADME. (AU)

• Processo FAPESP: 11/13789-6 - Planejamento de Inibidores da Enzima Cruzaína Candidatos a Fármacos para o Tratamento da Doença de Chagas
• Beneficiário: Ivaní Pauli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado