Determinação do perfil epigenético relacionado aos sistemas de reparo ao DNA influenciados pela infecção por Helicobacter pylori: Evaluation of epigenetic profile associated with DNA repair systems induced by Helicobacter pylori

Autor(es)

Juliana Carvalho Santos

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2016-03-31

Membros da banca

Marcelo Lima Ribeiro; Rommel Mario Rodríguez Burbano; Daisy Maria Salvadori; Sophie Françoise Mauricette Derchain; José Barreto Campello Carvalheira

• Orientador: Marcelo Lima Ribeiro

Resumo

Diariamente milhares de eventos moleculares danificam o DNA de nossas células. Para contrapor tais modificações existem eficientes vias de reparo ao DNA. A maquinaria de reparo do DNA desempenha um papel fundamental na manutenção da estabilidade genômica evitando que mutações ocorram. As enzimas de reparo ao DNA monitoram continuamente o DNA para corrigir qualquer dano que possa ser causado por agentes mutagênicos exógenos e endógenos. Além de mutações, que podem ser herdadas ou adquiridas somaticamente, alterações epigenéticas em genes de reparo do DNA têm sido associadas à carcinogênese. O câncer gástrico (GC) representa a segunda maior causa de mortalidade por câncer em todo o mundo. A doença se desenvolve a partir do acúmulo de várias alterações genéticas e epigenéticas. Entre os fatores de risco a infecção por "Helicobacter pylori" ("H. pylori") é considerado o principal fator associado ao desenvolvimento da doença. Sabe-se que esta bactéria induz a perda de características importantes na diferenciação epitelial, favorecendo a transição para um fenótipo mesenquimal, induz a formação de células tronco tumorais (CSCs) gástricas e, por conseguinte, a formação de tumores. As CSCs são resistentes ao tratamento de GC e, subsequentemente, responsável pela recorrência de tumores e metástases. Portanto, a determinação dos mecanismos de regulação e manutenção das CSCs são essenciais para compreender a fisiopatologia do GC. Assim, o presente estudo analisou o papel da infecção por "H. pylori" na regulação epigenética dos sistemas de reparo DSB e BER em células epiteliais e CSCs gástricas. Neste trabalho nós identificamos que a infecção por "H. pylori" estimula as principais características associadas à carcinogênese, tais como a proliferação celular, a translocação nuclear de 'beta'-catenina, indução de danos ao DNA e consequente indução de genes de reparo de forma dependente dos fatores de virulência bacteriano. Além disso, determinou-se que a indução do reparo ao DNA é mediada pela hiperacetilação das histonas H3 e H4 e hipometilação da região promotora. Determinou-se também que SOX9 é essencial para a manutenção das CSCs e estimula processos associados à carcinogênese gástrica, tais como proliferação celular, translocação nuclear de 'beta'-catenina, quimiorresistência, diminuição da apoptose e senescência. Além disso, encontramos uma interação em loop entre SOX9 e 'beta'-catenina. Interessantemente, demonstrou-se que SOX9 é induzido em resposta à "H. pylori" tanto em células epiteliais como em CSCs gástricas. Finalmente, observou-se que ATM está ativado em CSCs gástricas e infectadas por "H. pylori" e que SOX9 regula os genes de reparo ao DNA. A partir destes resultados, concluiu-se que a indução de reparo ao DNA ocorre em resposta à "H. pylori" para prevenir ou reduzir instabilidade genômica. Nossos resultados fornecem um novo mecanismo epigenético associado aos danos ao DNA causados pela infecção por "H. pylori (AU)

• Processo FAPESP: 11/21710-0 - DETERMINAÇÃO DO PERFIL EPIGENÉTICO RELACIONADO AOS SISTEMAS DE REPARO AO DNA INFLUENCIADOS PELA INFECÇÃO POR H. pylori
• Beneficiário: Juliana Carvalho Santos
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado